ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН

Санкт-Петербургский государственный университет

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет

им. акад. И. П. Павлова

Кошелева Нонна Георгиевна, Аржанова Ольга Николаевна, Плужникова Т. А. , Сельков Сергей Алексеевич, Башмакова М. А.

Под редакцией академика РАМН, заслуженного дея­теля науки РФ, профессора Э. К. Айламазяна

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Учебное пособие

Рекомендовано Обществом акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и СЗ РФ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

At — антитела

АФС — антифосфолипидный синдром

ВГ — вирусный гепатит

ГА — гиперандрогения

ГГЦ — гипергомоцистеинемия

Е₂ — эстрадиол

ЗВУР — задержка внутриутробного развития плода

ИЗСД — инсулинзависимый сахарный диабет

ИНСД — инсулиннезависимый сахарный диабет

ИЦН — истмико-цервикальная недостаточность

ЛГ — лютеинизирующий гормон

МПБ — многоплодная беременность

НБ — невынашивание беременности

ПКЯ — поликистоз яичников

ПН — плацентарная недостаточность

ПРЛ — пролактин

СД — сахарный диабет

СГВ — стрептококк группы В

УГИ — урогенитальная инфекция

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время, в условиях демографического кризиса в Рос­сии, остро встает вопрос о предупреждении невынашивания бере­менности (НБ) и выхаживании каждого родившегося ребенка.

Сложные условия современной жизни — социально-экономиче­ские и экологические потрясения, недостаток качественной меди­цинской помощи и значительное распространение инфекций, пере­дающихся половым путем, приводят к уменьшению числа женщин, у которых беременность и роды протекают без осложнений. Значи­тельно возросло число беременных женщин старшего возраста, среди ко­торых высокий процент страдающих хроническими заболевания­ми. У них нередко наступлению беременности предшествует дли­тельное лечение, и ее вынашивание требует поддерживающей терапии. Данные обстоятельства предрасполагают к развитию осложнений во время беременности и создают условия для ее преж­девременного прерывания.

Частота преждевременных родов составляет 5-10 %. Новоро­жденные, родившиеся недоношенными, и особенно с признаками ги­потрофии, часто имеют поражения центральной нервной систе­мы. И чем меньше масса тела ребенка при рождении, тем выше ве­роятность его гибели или развития психоневрологических отклоне­ний в более старшем возрасте. Эти дети требуют длительного меди­цинского наблюдения и дорогостоящих мер реабилитации.

Таким образом, проблема НБ заслуживает серьезного внимания врачей всех специальностей.

1. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ

НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Невынашивание беременности (НБ) — распространенное ос­ложнение беременности. Практически НБ — это универсальный, интегрированный ответ женского организма на любое неблагополуч­ие в состоянии здоровья беременной, плода, окружаю­щей сре­ды и многих других факторов.

НБ может проявляться в различных клинических формах. Чаще всего преждевременное прерывание беременности наблюдается в сроки до 28 недель — самопроизвольный аборт: ранний — до 16 недель и поздний — в сроки 17-27 недель. В течение первых 16 не­дель беременности увеличение матки и плодного яйца происхо­дит более или менее равномерно. Между 16-й и 28-й неделями плод растет быстрее, чем увеличиваются размеры матки. После 28 не­дель темпы увеличения размеров матки возрастают, стенка матки растягивается. После 16 недель прерывание беременности происход­ит по механизму родов. С 22-й по 27-ю недели беременно­сти по классификации ВОЗ происходят ранние преждевременные роды. С 28-й до 36-й недели включительно наступают преждевре­менные роды.

Особой клинической формой недонашивания является неразви­вающаяся беременность — несостоявшийся выкидыш.

Если спонтанное прерывание беременности происходит два и более раз, то такое состояние называют привычный выкидыш.

Для нормального развития плода большое значение имеет состоян­ие материнского организма, который является для него внешн­ей средой. Особенно важны первые три месяца беременно­сти, во время которых происходит формирование всех органов пло­да, и темп развития зародыша в эти сроки очень высок.

Плод особенно чувствителен к неблагоприятным воздействиям в критические периоды развития. При действии патогенных фактор­ов поражаются именно те органы и системы, которые в момент воз­действия находятся в состоянии усиленной дифференцировки и по­вышенного обмена. Разработаны специальные тератологические таблицы, где приводятся данные о сроках беременности, в которые могут возникнуть те или иные виды пороков развития плода.

2. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Причины НБ многочисленны и разнообразны. В половине случа­ев имеется сочетание нескольких факторов, приводящих к спонтан­ному прерыванию беременности. Вместе с тем, установить истин­ную причину этого осложнения беременности удается не всегда.

Предложено несколько классификаций причин НБ. В настоящее время выделяют следующие основные причины НБ:

• инфекционные;
• нейроэндокринные;
• маточные;
• 
  
• осложнения, связанные с беременностью;
• хромосомные аномалии;
• тромбофилические,
• экстрагенитальные.

Сроки прерывания беременности различны. Некоторые причины, вызывающие прекращение ее развития могут реализовываться на протяжении всей беременности, другие — в определенные сроки.

I. Беременность может прерваться на любом сроке вследствие генитальной инфекции, острого гепатита, аномалий и миомы мат­ки, сахарного диабета, экологических причин и профессиональной вредности, иммунологических нарушений, стресса.

П. В I триместре беременность чаще всего (до 70 %) прерываетс­я вследствие хромосомных аномалий и генных наруше­ний. При этом чем меньше срок беременности, тем выше частота спонтанных абортов и неразвивающейся беременности, обуслов­ленных этой патологией.

В I триместре высок риск прерывания беременности при недо­статочности гормональной функции яичников, гиперандрогенемии (ГА), гипоплазии матки и аномалиях ее развития, при тяжелой рвоте беременных, сахарном диабете, гипо- и гипертиреозе, урогениталь-ной инфекции (УГИ), остром вирусном гепатите, гломерулонефрите и другой соматической патологии.

астмой, болезнями желудочно-кишечного тракта, заболеваниями нервной системы (последствия черепно-мозговой травмы, эпи­лепсия и др.).

V. В III триместре могут реализоваться те же причины, что и во втором, однако чаще всего в этот период прерывание беременности вызывают различные осложнения беременности. Прежде всего, гес-тоз, аномалии расположения плаценты, преждевременная от­слойка нормально расположенной плаценты, многоводие и много­плодие, неправильное положение плода, разрыв околоплодных обо­лочек и хориоамнионит. К преждевременным родам могут приве­сти экстра-генитальные заболевания, УГИ, стресс и многое другое.

Как правило, имеются сочетанные причины. Так, ГА часто соче­тается с аномалиями развития матки и осложняется ИЦН во время беременности. ИЦН сопутствует генитальная инфекция. Тяжелые гестозы в большом проценте случаев развиваются на фоне гиперто­нической болезни, заболеваний почек, тяжелого сахарного диабета и АФС.

Патогенез преждевременного прерывания беременности изучен недостаточно. В результате воздействия различных повреждающих факторов (гормональных, генетических, иммунологических и др.) в области трофобласта (или плаценты) развиваются локальные гор­мональные нарушения и иммунологические реакции, приводящие к развитию цитотоксических воздействий на трофобласт, что и обу­славливает отслойку хориона (плаценты). Определенное значение в патогенезе прерывания беременности имеет активация местных факторов: простагландинов, цитокинов, кининов, гормонов и фак­торов роста, медиаторов, систем фибринолиза и свертывания крови. В прерывании беременности второй половины существенную роль играет повышение возбудимости и сократительной деятельности матки под воздействием вышеупомянутых факторов.

3. ОБСЛЕДОВАНИЕ ЖЕНЩИН

С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ

Успех профилактики и лечения НБ зависит от возможности, уме­ния и настойчивости врача выявить предполагаемые причины НБ. При этом следует помнить, что в большинстве случаев к НБ приво­дит сочетание нескольких факторов. Объем обследования на этапе планирования и во время беременности приведен в таблице 1.

Объем проводимых исследований зависит от предполагаемой при­чины НБ. Обследование следует начать со сбора анамнеза. Прежде всего, необходимо выяснить возраст и психоэмоциональный статус женщины, уточнить характер перенесенных заболеваний. Заслужива­ют внимания инфекции: вирусные (паротит, корь, краснуха), особен­но в период становления месячных; хронические экстрагенитальные (хронический тонзиллит, бронхит, гепатохолецистит, панкреатит) и генитальные (аднексит, цервицит, вагиноз, миома, операции на яич-

Таблица 1 Объем обследования при невынашивании беременности

Таблица 1 (продолжение)

никах, эндометриоз) заболевания и др. Необходимо учитывать на­личие профвредности на работе, экологическую обстановку в райо­не проживания, вредные привычки (курение, алкоголизм, наркома­ния). У женщин, страдающих НБ, отмечена высокая частота эндо­кринных нарушений и субклинических форм эндокринных заболе­ваний. По­этому обследование обычно проводится совместно с терапевтом и эндокринологом.

Подробно изучается менструальная и детородная функции. Мен­струальная функция — время наступления менархе, цикличность

месячных, их длительность, болезненность. Детородная функ­ция — уточняется промежуток времени от начала половой жизни до на­ступления первой беременности. Следует уточнить особенности течения беременности, ее исход. При прерывании беременности в прошлом необходимо обратить внимание на срок беременности в мо­мент прерывания, особенности клинического течения беременности (кровотечение, боли, схватки, повышение температуры). Оценивает­ся течение всех предшествующих беременностей и родов: характер осложнений беременности, срок беременности в момент родораз­ре-шения, длительность родов и их осложнения, объем кровопоте­ри.

В тех случаях, когда самопроизвольным выкидышам предше­ствовали медицинские аборты, следует уточнить причины и срок прерывания беременности, характер осложнений. При двух и более спонтанных абортах (привычное НБ) или неразвивающихся бере­менностях показана консультация генетика, обследование кари­о-типа супругов в Медико-генетическом центре или пренатальная диагностика во время беременности.

Обследование женщин, страдающих НБ, начинают с общего ос­мотра. Обращают внимание на рост и массу тела, характер тело­сложения, выраженность вторичных половых признаков, наличие и характер ожирения, гирсутизм. Эти данные помогут выявить гормо­нальные и обменные нарушения.

Производится осмотр молочных желез, их упругость, доль­ча-тость. Хорошо выступающий эректильный сосок указывает на нор­мальную гормональную функцию яичников. Проверяется наличие отделяемого из сосков. Осматривается щитовидная железа.

Гинекологическое обследование начинается с осмотра волосяно­го покрова и наружных половых органов. Обследование влагалища и шейки матки производится при осмотре в зеркалах и при биману­альном исследовании. При осмотре влагалищной части шейки матки выясняют ее положение, консистенцию, форму, объем, поверхность (эрозия, эндоцервицит, наботовы кисты и др.), наличие надрывов, деформаций. Оцениваются состояние и степень раскрытия наруж­ного зева шейки матки. Большое значение имеет характер шеечной слизи и ее количество с учетом дня менструального цикла. Оценива­ется характер выделений из влагалища.

При осмотре матки определяются ее размеры, форма, консистенц­ия, положение и подвижность. В норме отношение дли­ны тела матки к длине шейки матки должно быть в соотношении 1,5:1,0. Уменьшение этого соотношения указывает на гипоплазию матки или инфантилизм.

При осмотре придатков обращают внимание на размеры яичник­ов, их подвижность, чувствительность, наличие спаечного процес­са.

Для исключения гормональных нарушений обследование жен­щин, страдающих НБ, начинают с тестов функциональной диагно­стики. Производится оценка базальной температуры, исследование шеечной слизи, симптома «зрачка», цитологическое исследование влагалищных мазков. Проводится определение уровня гормонов и их метаболитов, биопсия эндометрия, ультразвуковое исследование матки и придатков.

3.1. Тесты функциональной диагностики

Известно, что базальная температура отражает гормональный профиль менструального цикла, эндометрий — влияние эстрогенов и прогестерона, а гистоструктура эндометрия у женщин с нормаль­ным овуляторным циклом четко соответствует фазам менструально­го цикла. При нормальном двухфазном менструальном цикле рек­тальная температура в фолликулиновую фазу ниже 37 °С, в середине менструального цикла, перед овуляцией, она снижается, а затем по­вышается более чем на 0,5 °С и держится в течение 12-14 дней выше 37 °С (в фазу желтого тела). За 1-2 дня до менструального крово­течения температура снижается.

При НБ график базальной температуры следует вести в течение всего времени обследования и подготовки к беременности, отмечая время приема препаратов, другие виды лечения, а также даты обсле­дования.

Наиболее часто у женщин с НБ обнаруживается двухфазный цикл с недостаточностью 2-й фазы. При этом базальная температура (БТ) может быть вариабельной:

Для оценки степени эстрогенной насыщенности организма жен­щины проводится количественное и качественное изучение шеечной слизи. Слизистые выделения шейки матки появляются в I фазу мен­струального цикла под действием эстрогенов и исчезают во II фазу под воздействием прогестерона. Для оценки шеечных выделений оценивают симптом «зрачка», кристаллизацию отделяемого церви-кального канала, длину натяжения шеечной слизи (табл. 2).

При гипоэстрогении слизистые выделения необильные, симп­том кристаллизации выражен слабо. При гиперэстрогении, проге­стеро-новом дефиците кристаллизация сохраняется во II фазу цик­ла, до появления месячных. При наступлении беременности кри­сталлизация шеечной слизи не выражена.

По цитологической картине влагалищных мазков можно судить о насыщении организма эстрогенами. В многослойном плоском эпи­телии влагалища выделяют 4 слоя влагалищных клеток: поверхностн­ые, промежуточные, парабазальные и базальные. Под действием эстрогенов происходит увеличение поверхностных сло­ев, орогове-вающих клеток с характерным пикнотическим ядром и прозрачной цитоплазмой. Наилучшим методом оценки действия эстрогенов на

Таблица 2

Показатели тестов функциональной диагностики в течение овуляторного менструального цикла

Рис. 1. Показатели кольпоцитологии при нормальном менструальном цикле

влагалищный эпителий считается определение кариопикнотическо-го индекса (КПИ — отношение клеток с пикнотическими ядрами к общему количеству поверхностных клеток).

В период беременности характерно появление ладьевидных кле­ток, что является признаком возрастающего влияния прогестерона. Оценивается соотношение промежуточных и ладьевидных клеток. В I триместре беременности преобладают промежуточные клетки, ладьевидных клеток немного, КПИ не более 10 %.

К 20 неделям беременности соотношение промежуточных и ла­дьевидных клеток становится 1:1, КПИ 5-6 %. В дальнейшем ладьев­идные клетки преобладают над промежуточными до 36-38 недель беременности, КПИ 3-5 % (рис. 1).

3.2. Определение гормонов и их метаболитов

В современных условиях применяются радиоиммунологичес­кие методы определения белковых и стероидных гормонов в сыво­ротке крови. Среди определяемых метаболитов гормонов с мочой исполь­зуют определение метаболитов андрогенов— 17-кетостеро-идов. В таблице 3 представлены показатели уровня определяемых гормо­нов гипофиза и яичников. Пик концентрации фолликулости-мули­рующего гормона (ФСГ) наблюдается в середине цикла, одноврем­енно с овуляторным пиком лютеинизирующего гормона (ЛГ). В на­чале цикла уровень ФСГ выше, чем в позднюю фолликулярную

Таблица 3 Содержание гормонов в крови женщин репродуктивного возраста

Таблица 4 Уровень гормонов в крови женщин репродуктивного возраста

фазу. В течение менструального цикла уровень ЛГ остается низким за исключением его подъема в середине цикла. Абсолютные значе­ния концентрации ФСГ значительно ниже таковых для ЛГ.

Продукция эстрадиола (Е₂) характеризуется двуфазным увеличе­нием его содержания в течение менструального цикла. Максимум его отмечается накануне овуляции, что отражает функциональную актив­ность зрелого фолликула, второе увеличение Е₂ происходит на 21-22 день цикла, что является отражением гормональной активности раз­вивающегося желтого тела яичника Повышение уровня прогестерона (Р) отмечается в овуляцию. В дальнейшем концентрация прогестерона непрерывно увеличивается, достигая максимума к середине лютеино-вой фазы и постепенно снижается к менструации (табл. 3).

Для выявления ГА определяют уровень кортизола в плазме крови, тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона (ДЭА) и андростендио­на (А4) (табл. 4).

3.3. Биопсия эндометрия

Исследование эндометрия производят в фазу поздней секреции — за 2-3 дня до очередной менструации. Характерные секреторные изменения свидетельствуют о произошедшей овуляции. Наилучшие условия для имплантации плодного яйца в эндометрии наблюдаются на 20-22 день 28-дневного менструального цикла. В этот период се­креторные превращения в ткани эндометрия наиболее выражены.

У женщин, страдающих НБ, в гистологической картине эндомет­рия обнаруживают изменения, характерные для недостаточности желтого тела — недостаточные секреторные превращения.

3.4. Ультразвуковое исследование матки и придатков

УЗИ имеет большое значение для диагностики заболеваний ор­ганов малого таза. Размеры матки колеблются в больших пределах, составляя в среднем 5,2x3,8x5,1 см, длина шейки матки— 2-3,5 см, ширина — 1,67 см. Если диаметр цервикального канала больше 19 мм, можно предположить наличие ИЦН. По результатам УЗИ мо­гут быть обнаружены аномалии развития матки (двурогая матка, перегор­одка, две матки), гипоплазия матки, определяется локализа­ция, форма и размеры миомы матки, опухоли яичников. С помощью УЗИ измеряется толщина эндометрия, проводится мониторинг со­зревания доминантного фолликула.

3.5. Гистеросальпингография
Гистеросальпингография (ГСГ) проводится с целью выявления

аномалий развития и положения матки, маточных синехий, ИЦН, ги­поплазии матки, нарушения проходимости труб. ГСГ проводится до 10-го или после 18-го дня цикла при отсутствии признаков инфек­ции, изменений в анализах крови, мочи, влагалищных мазках.

При необходимости, для уточнения диагноза, проводится лапа­роскопия, гистероскопия.

Объем необходимого обследования определяется данными, получ­енными при сборе анамнеза и осмотра женщины. План об­следования составляется с учетом предполагаемых причин НБ (табл. 1).

Учитывая высокую частоту УГИ, у всех женщин с НБ проводится микробиологическое обследование: посев из цервикального канала на флору, микробиоценоз, методом ПЦР выявляется мико плазменная инфекция, уреаплазма, хламидии, вирусы герпеса и цитомегалии. Определяются G- и М-антитела к вирусам герпеса, цитомегалии и токсоплазме. Определяются G- и А-антитела к хламидиям.

При привычном НБ проводится иммунологическое обследование: интерфероновый статус, фибронектин, определение антифосфоли-пидных (к кардиолипину, фосфатидилсерину, волчаночного типа), антиспермальных, антиовариальных, антинуклеарных антител, ан­тител к белкам эндометрия. При выявлении нарушений гемостаза, гипергомоцистеинемии (ГГЦ), при наличии у близких родственни­ков инсультов, инфарктов, тромбозов, тромбофлебитов — проводит­ся обследование на наследственные тромбофилии.

Помимо консультации терапевта и эндокринолога при привыч­ном НБ показан осмотр иммунолога, генетика и психотерапевта.

4. ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И НЕ­ВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ

Инфекционные заболевания являются одной из наиболее час­тых причин НБ. К невынашиванию могут приводить: хронические вос­палительные заболевания матери (воспалительные заболева­ния верхних дыхательных путей, половых органов, мочевыводя-щих путей, ИППП); острые инфекционные заболевания, вклю­чая ви­русные (грипп, цитомегаловирусная инфекция, краснуха, аденови­рус, вирус простого герпеса, паротита и др.); латентные инфек­ции (токсоплазмоз, листериоз и др.)

Воспалительные заболевания половых путей встречаются зна­чительно чаще, чем мочевыводящих. Произошли изменения в ха­рактере возбудителей генитальных инфекций. Так, листериоз и ток­соплазмоз в настоящее время встречаются крайне редко. Наибо­лее часто к НБ приводят инфекции, передаваемые половым путем /ИППП/ (гонорея, вирусные, паразитарные, протозойные, мико-плазменные, хламидийные, бактериальные, спирохетозные), гриб­ковые и другие инфекции.

При наличии генитальной инфекции беременность может пре­рваться на любом сроке. Воспалительные заболевания наружных половых органов (вагинозы, цервициты) у беременных характери­зуются стертым, латентным течением. Особенностью возбудителей генитальных инфекций в современных условиях являются частые их ассоциации. Вагинозы и цервициты при угрозе прерывания бе­ременности диагностируются в 50-67 %. Среди микробных агентов преобладают микоплазмы, грибы рода Candida. Остальные возбу­дители встречаются реже. Наибольшее распространение получила уреаплазменная инфекция (32,9-35,3 %).

При колонизации влагалища и шейки матки некоторыми видами микроорганизмов возможно развитие воспалительного процесса не только в половых, но и в мочевыделительных органах. В 15-20 % случаев генитальная инфекция сочетается с пиелонефритом. У жен­щин, страдающих НБ, достоверно чаще выявляется бессимп­томная бактериурия. Течение беременности при наличии инфекци­онного заболевания почек характеризуется частым обострением других очагов инфекции, осложненным течением послеродового периода. Инфекция мочевыделительных органов приводит к преж­девременным родам, внутриутробному инфицированию плода, ПН, задержке развития плода и увеличивает перинатальную заболеваем­ость и смертность.

Наиболее часто среди женщин с НБ встречаются бактериаль­но-вирусные ассоциации. Длительная персистенция вирусной инфек­ции приводит к состоянию иммунодефицита. Кроме того, длитель­ная персистенция вирусно-бактериальной инфекции мо­жет приво­дить к изменению антигенной структуры инфицирован­ных клеток как за счет собственно инфицированных антигенов, включаемых в структуру поверхностных мембран, так и образова­ния новых кле­точных антигенов, детерминированных клеточным геномом. Это приводит к появлению аутоантител, которые мо­гут разрушающе действовать на клетки собственного организма. При наступлении беременности аутоиммунные реакции и актива­ция инфекции могут приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания, возникновению локальных мик­ротромбозов в области плацентации с образованием инфарктов с последующей отслойкой плаценты.

Инфекция может прямо поражать плод, возможно, за счет актив­ации провоспалительных цитокинов, которые имеют цито-токсиче­ский эффект. Потеря беременности может быть связана с гипертер­мией, повышенным уровнем простагландинов, с прежде­временным разрывом плодного пузыря за счет микробных протеаз и т. д.

4.1. Диагностика инфекционных заболеваний

Для выявления инфекционной причины НБ проводится обследов­ание по следующему плану:

• Мазок на биоценоз.

• Вирусурия (цитомегаловирус).

• Определение методом ПЦР в цервикальном канале мико­плазм, уреаплазм, хламидий, вирусов герпеса, цитомегалии, папиллома-вируса.

• Определение в крови G- и М-антител к вирусам герпеса и цито­мегалии, токсоплазмоза.

• Иммуногистохимическое исследование эндометрия с опре­делением Nk-клеток и В-лимфоцитов (для выявления хро­нического эндометрита).

• Интерфероновый статус (сывороточные интерфероны и ин­дуцированные ИФНа/(3 и ИФНу).

• Обследование мужа.

В таблице 5 представлены рекомендуемые сроки обследова­ния.

Таблица 5 Сроки обследования беременных

4.2. Трансплацентарные инфекции

К возбудителям трансплацентарных инфекций относятся Liste­ria monocytogenus, Treponema pallidum, Toxoplasma Gondii, а также ви­русы (краснухи, цитомегалии, герпеса 1-го и 2-го типов, герпеса 3-го типа— varsella zoster, кори, парвовирус В19 и др.). Следует отме­тить, что выявление возбудителей той или иной инфекции у бере­менной не всегда ведет к передаче плоду. Так, известно, что в 100 % плоду передаются листерии, в 50-70 % хламидии, в 37 % стрепто­кокки группы В, в 30 % микоплазмы.

Для диагностики трансплацентарных инфекций выбор наибо­лее подходящего лабораторного метода происходит в зависимости от знания патогенеза той или иной инфекции. Если имеется в виду возможный трансплацентарный путь передачи возбудителя от жен­щины ее плоду, то по большей части используют определение анти­тел разных классов в сыворотке крови матери. Фактически при этом выясняется, была ли у женщины та или иная инфекция и как давно она была.

Транс плацентарная инфекция может вызвать:

Таблица 6

Оценка результатов реакции с TORCH — антигенами

В таблице 6 приводится оценка серологических показателей при использовании антигенов TORCH-инфекций. TORCH: Т — токсо-плазмоз, R — rubella (краснуха), С — цитомегалия, Н — герпес.

Интерпретация результатов серологических реакций: наличие в крови специфических IgM-антител в отсутствие IgG-антител свидет­ельствует о ранней острой фазе заболевания (например ток­со-плазмоз) или прерывания беременности (при краснухе). На­личие специфических антител обоих классов говорит об острой ин­фекции в более поздней фазе. В этих случаях лечение зависит от вида воз­будителя, срока беременности и других обстоятельств, ха­рактеризующих ситуацию. Наличие у беременной лишь IGG-анти­тел говорит о состоянии иммунитета. Отсутствие антител обоих классов свиде­тельствует о том, что инфекции в прошлом не было, т. е. имеется возможность первичного инфицирования во время бе­ременности и возникновения внутриутробной инфекции плода со всеми ее особен­ностями и последствиями. Для таких беременных показаны повтор­ные серологические исследования, чтобы просле­дить возникшую первичную инфекцию, особенно опасную для плода.

Цитомегалия

Из TORCH-микроорганизмов по частоте встречаемости антител к ним у беременных на первом месте стоит цитомегалия. Специфи­ческие IgG-антитела выявляются у 80-95 % женщин, и лишь при рецидиве инфекции у матери возможно инфицирование ребенка, ко­торое наблюдается в единичных случаях (с частотой 1: 6000 родов), при этом клинически выраженные формы врожденной цитомега­лии чрезвычайно редки (0-1 %).

У неиммунных беременных, которые не имеют IgG- и IgM-анти­тел к вирусу цитомегалии, в 1-4 % случаев наблюдается первичная цитомегаловирусная инфекция, которая значительно чаще передает-

Таблица 7

Риск заражения плода токсоплазмами при разных сроках беременности (Е Platlong et al., 1994)

ся плоду (в 40 % случаев). Рождение детей с явной и бессимптомной цитомегалией возможно у 10-15 % таких беременных. Тактика вра­ча при рассмотрении результатов серологических исследований на антитела к CMV в настоящее время такова. Входящие в группу риска неиммунные беременные требуют особого внимания. Они должны быть переведены на другую работу, если их служебная деятельность сопряжена с тесным контактом с детьми и иммунодефицитными взрослыми — главными выделителями цитомегаловируса с мочой, слюной (детсады, закрытые детские учреждения, больницы с тяже­лыми больными). Лечение беременных, инфицированных цитомега-ловирусом, не проводится. Опасной для плода является инфекция, впервые возникшая во время данной беременности. Поэтому жен­щину необходимо обследовать на наличие IgG-антител с определе­нием индекса овидности и на IgM-антитела.

Токсоплазмоз

Токсоплазмоз, по нашим данным, является более редкой инфек­цией у беременных, как цитомегалия. Антитела IgG класса выяв­ляются у 37-45 % женщин. Это говорит об инфицировании их в про­шлом и латентном течении токсоплазмоза на момент обследова­ния. Латентный токсоплазмоз у беременных в лечении не нуждает­ся. Выявление IgM-антител, одновременно IgG- и IgM-антител или, что особенно важно, определение активности IgG, т. е. доказатель­ство острой фазы токсоплазмоза, побуждает провести этиотропное лече­ние во время беременности.

В таблице 7 представлены сроки беременности, в которые наибо­лее опасно заражение плода токсоплазмами.

Краснуха

Вирус краснухи, как известно, наиболее часто вызывает вну­триутробную инфекцию у плода с поражением многих органов и си­стем. При выявлении у беременных серологических показателей те­кущей инфекции (наличие специфических IgM-антител или серокон­версии, т. е. появление антител после зарегистрированной отрица­тельной ре-

Таблица 8

Контакт с больным, имеющим сыпь (исследование сыворотки крови на Rubella IgG и IgM)

акции) рекомендуется прерывание беременности из-за вероятности слишком тяжелого поражения плода. Иммунное состояние, т. е. на­личие лишь IgG-антител принимается за безопасное для плода.

При определении М-антител довольно часто по разным причинам наблюдаются ложноположительные реакции. В таких случаях дина­мика титров IgG-антител в сыворотках крови, взятых с интервалом 10-14 дней, в частности нарастание в 4 и более раз, служит подтвер­ждением краснухи у матери и, как правило, показанием к прерыва­нию беременности. Об инфекции, впервые возникшей во время бе­ременности, свидетельствует определение низкоактивных IgG. В табли­це 8. пред ставлены данные по интерпретации результатов ис­следований при контакте беременной с больным, имеющим сыпь.

Здесь нужно остановиться еще на одном вирусном заболевании, сходном с краснухой. Возбудитель его парвовирус — 19, известный ранее как вирус, вызывающий неиммунную водянку плода (hydrops fetuses), приобретает сейчас примерно такое же распространение, как и вирус краснухи с аналогичными поражениями плода. Диагно­стика у беременных и тактика врача такие же, как и при краснухе.

Герпес

Здесь речь идет о генитальном герпесе, возбудителем которого яв­ляется второй серологический тип вируса простого герпеса (HSV-2), хотя и HSV-1 может вызвать генитальный герпес. Несмотря на клас­сификационные положения среди TORCH-микроорганизмов, пре­имущество в диагностике генитального герпеса состоит в том, что

Таблица 9

Тактика врача при различных формах генитального герпеса

присутствие вируса в половых путях в настоящее время легко обнару­живается разными лабораторными методами: ПИФ, ПЦР, заражение клеточных культур и т. п. Тактика врача заключается в тщательном изучении анамнеза и клинических проявлений заболевания.

Все предложенные схемы диагностики инфекций, которые известн­ы трансплацентарной передачей плоду, не могут дать абсо­лютно достоверных сведений о течении инфекции при однократной пос­тановке серологических тестов. Именно такие данные позволя­ют в сомнительных случаях рекомендовать проведение повторных тес­тов. В таблице 9 представлена тактика врача при различных формах генитального герпеса.

4.3. Инфекционные поражения гениталий

Микрофлора влагалища, по данным современных исследований, обильно представлена многочисленными видами бактерий, грибов, простейших. Принято считать, что выделение какой-либо бактериаль­ной флоры без проявлений воспаления является колонизацией и по большей части не требует врачебного вмешательства. Наличие воспа­лительных изменений позволяет говорить об инфекции и проводить соответствующую терапию. Разумеется, провести границу между ко­лонизацией и инфекцией трудно. Стремление удалить тот или иной колонизирующий микроорганизм с помощью микробного агента при­водит лишь к временному исчезновению. Через некоторое время вновь наблюдается колонизация теми же или иными микроорганизмами.

Нормальную или, как принято сейчас говорить, резидентскую, микрофлору влагалища определяют преимущественно микроско-

пически, оценивая микробное население (микробиоту) и морфолог­ическую реакцию со стороны организма (наличие лейкоцитов, сли­зи). Нормальный физиологический микробиоценоз (I картина) от­личается доминированием лактобацилл и отсутствием лейкоцитов во влагалищных выделениях. Если сделать посев выделений при I картине, то становится ясным, что микроскопия не дает возможно­сти судить полностью о составе микрофлоры влагалища. При посе­ве выявляется большое число разнообразных видов анаэробных бак­терий в больших количествах (10⁸— 10⁹ КОЕ/мл), а также фа­культативных анаэробов аэробов в относительно меньшем количе­стве (10²-10³ КОЕ/мл). Последние представлены фекальной микро­флорой — Е. coli, Enterococcus spp. и др.

В диагностической практике при микроскопии влагалищных вы­делений мы пользуемся схемой, предложенной Ировцем с соавто­рами, с делением состояния микробиоценоза на 6 картин, которые дают основание считать биоценоз нормальным (I и II картины) или патологическим (III, IV, V, VI картины).

Для беременных, даже в случаях выявления нормального микроб­иоценоза, желательны посевы влагалищных выделений для оп­ределения колонизации Streptococcus agalactiae (стрептококк груп­пы В (СГВ)) и условно-патогенной флоры. В случае присут­ствия СГВ во влагалищных выделениях необходимо сделать посев мочи. Наши наблюдения говорят о том, что колонизация влагалища СГВ с одновременным присутствием этого микроорганизма в моче не­редко сочетается с повторными выкидышами.

При этом плод бывает инфицирован одноименным с матерью ти­пом СГВ.

Кроме того, СГВ может обусловить неонатальный сепсис и нео-натальный менингит. Инфицирование восходящим путем околоплод­ных вод и плода рекомендуется предупреждать, назначая за 5-7 дней до родов или в родах амоксициллин или другой антибиотик в соот­ветствии с определяемой в лаборатории чувствительностью штамма к антибиотикам.

Если при осмотре влагалища и прочтении данных микроскопии выявлены признаки инфекционного поражения, то после уточнения этиологии предпринимается лечение антимикробными препаратами. В таблице 10 приведены клинические признаки и микроскопические данные при трех распространенных заболеваниях влагалища.

Поставленный на основании признаков, перечисленных в табли­це 10, предварительный диагноз следует уточнить. Лишь для бакте­риального вагиноза, при котором имеют место сложные изменения

Таблица 10 Симптоматика трех основных инфекционных заболеваний влагалища

влагалищной микрофлоры, достаточно ограничиться микроскопи­ческим исследованием. Дело в том, что измененный микробиоценоз при бактериальном вагинозе включает следующие микроорганизмы: Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, анаэробы группы Bacteroides, Prevotella, анаэробные пептококки, пептострептококки, вейлонеллы и ряд других анаэробов. Патологи­ческая колонизация влагалища получила название дисбиоза.

Дисбиоз влагалища

При выявлении клинических и микробиологических признаков дисбиоза влагалища необходимо проведение этиотропного лечения, конечной целью которого является восстановление нормоценоза вла­галища. С этой целью часто применяются пробиотики, некоторые из них ориентированы на вагинальный способ введения (ацилакт, лак-тобактерин и др.). Их применение не всегда приводит к желаемому клиническому и терапевтическому эффекту, так как лакто- и бифи­до-бактерии, выделенные из желудочно-кишечного тракта человека, при попадании в несвойственные условия обитания обладают низкими

адгезивными свойствами по отношению к эпителиоцитам влагали­ща. Пероральные пробиотики корригируют дисбактериоз кишечни­ка (бифиформ), а на вагинальную флору они влияют опосредованно. Су­ществует пробиотик перорального приема, который нормализует ва­гинальную микрофлору — «Лактогин». В его состав входят уникальн­ые штаммы лактобацилл (L. Rhamnosus GR-1 и L. Reuteri RC-14), которые выделены из дистальных отделов уретры и влагали­ща здоровых женщин. Эти штаммы лактобацилл обладают высокими адгезивными свойствами в отношении вагинальных эпителиоцитов. L. Rhamnosus GR-1 обладает способностью продуцировать бактери-циноподобные вещества и устойчива к спермицидам, a L. Reuteri RC-14 — продуцировать перекись водорода. Было показано, что данные штаммы лактобацилл сохраняют жизнеспособность после пассажа через ЖКТ и способны успешно колонизировать влагалище и вытес­нять патогенную флору, при этом необходимая доза пробиотика со­ставляет 10⁹ КОЕ.

Для лечения бактериального вагиноза важно иметь препара­ты, снижающие рН во влагалище. В настоящее время становится ин­тересным появление препарата «Вагинорм-С». Вагинорм-С® яв­ляется ретардной формой L-аскорбиновой кислоты, и принцип дей­ствия заключается в закислении влагалищной среды, в подав­лении тем самым роста анаэробов и восстановлении роста лак­тобацилл. Преимуществом является пролонгированное действие препарата, он начинает действовать уже через 2 часа после пер­вого примене­ния. Вагинорм-С разрешен к применению на любом сроке беремен­ности и во время лактации. Препарат хорошо пе­реносится, может применяться в течение длительного времени и подходит в качестве основного препарата для лечения и профи­лактики именно БВ.

Бактериальный вагиноз как самое распространенное заболева­ние, несомненно, отражается на течении беременности, поскольку часто возникают амниотическая инфекция, преждевременное из-литие околоплодных вод, преждевременные роды или выкидыши в поздние сроки беременности. Поэтому рекомендуется проводить лечение бактериального вагиноза у беременных.

Предпочтение отдается препаратам комбинированного состава местного действия, создающим высокую концентрацию действую­щих лекарственных веществ непосредственно в очаге воспаления. Оптимальным по составу является широко используемый в практик­е Тержинан в виде вагинальных таблеток. В его состав вхо­дят тернидазол (200 мг) из группы нитроимидазолов, обладаю­щий

противопротозойным действием, подавляющий развитие трихо-мо­над, бактероидов, фузобактерий и облигатных анаэробов; нис­татин (100 000 ЕД) — активно действующий на дрожжеподобные грибки рода {Candida albicans); неомицина сульфат (100 мг или 65 000 ЕД) — антибиотик аминогликозидного ряда, широкого спек­тра действия, высокоактивный в отношении грам-отрицательных микроорганиз­мов (синегнойной палочки, кишечной палочки, клеб-сиелы, энте­робактера и др.), а также грам-положительных стафи­лококков, стрептококков; преднизолон (3 мг) — глюкокортикоид, обладающий выраженным противовоспалительным, противоаллер­гическим, ан­тиэкссудативным и противозудным действием; снижает проницае­мость капилляров, улучшает микроциркуляцию, ускоряя репараци­онные процессы. Назначение Тержинана разрешено на лю­бом сроке беременности, начиная с 1 триместра.

Урогенитальный хламидиоз

Урогенитальная хламидийная инфекция широко распространена в нашей стране. У беременных женщин эта инфекция встречается с частотой 10-12 %. При частоте передачи инфекции 50-70 % следует ожидать частоту инфицирования плода примерно в 6-8 %. Установ­ленная хламидийная инфекция во время беременности может при­вести к преждевременным родам, выкидышам, мертворождению, заболеванию внутриутробного плода.

Диагностика этого заболевания претерпела в последние годы зна­чительные изменения. Основной упор сделан на выявлении больных хламидиозом скрининговым методом, чтобы охватывать большие контингенты людей. Это необходимо для более полного выявления инфицированных, назначения лечения и обеспечения тем самым прерывания дальнейшего распространения заболевания, передавае­мого почти исключительно половым путем.

Для диагностики хламидиоза широко распространена постанов­ка ПЦР — полимеразной цепной реакции для выявления ДНК.

Однако высокая специфичность ПЦР все же иногда сопровожда­ется ложноположительными результатами. Поэтому весьма жела­тельно подтверждение положительного результата другим методом: выделение С. trachomatis в культуре клеток, прямой иммунофлю­о-ресценцией или иммуноферментным методом. В случае выявления хламидийной инфекции у беременной, ее следует лечить.

Хламидиоз часто протекает бессимптомно. Но следует учесть, что хламидийная инфекция может приводить к латентному эндо­метриту, который, в свою очередь, может быть причиной децидуита, плацентита и хориоамнионита. Возможно инфицирование плода, ко-

торое может стать причиной его гибели или осложненного течения неонатального периода.

• 4.4. Лечение инфекций
• При планировании беременности важно обследовать будущих ро­дителей для выявления явных и скрытых очагов инфекции и прово­дить этиотропную терапию.
• Лечебно-профилактические мероприятия при инфицировании пациентки зависят от клинических проявлений воспалительного процесса, особенностей иммунного и интерферонового статуса.

• Индивидуально подобранные антибиотики с 1-го по 7-й день цикла в сочетании с трихополом и антимикотиками.

• Эубиотики (бифиформ, ламинолакт).

• Энзимотерапия — вобэнзим (ферменты обладают иммуно­мо-дулирующим действием, способствуют элиминации им­мунных комплексов, воздействуют на систему гемостаза — облегчают процесс разрушения тромбов, делают микроорга­низмы более до­ступными для антибиотиков).

• Иммуномодуляторы (иммунофан — одновременно иммуно­моду-лятор и индуктор интерферона, Витагмал, полиокси­доний).

• Противовирусная терапия (изопринозин, виферон-2, ацик­ло-вир и др.).

• Нормализация системы гемостаза (курантил). Проявления ин­фекции всегда сопровождаются изменениями в системе гемоста­за, поэтому контроль гемостаза и нормализация его параметров важны для лечения инфекции.

7. Иммуноцитотерапия (не следует применять при аутоиммунных
нарушениях). Она значительно снижает уровень NK-клеток в эн­
дометрии и в крови на этапах подготовки к беременности.
После наступления беременности у женщин с НБ следует осу­
ществить повторное микробиологическое обследование и при обна­
ружении УГИ провести соответствующее лечение.

Лечение инфекционных заболеваний у беременных включает антибактериальную и десенсибилизирующую терапию, мероприят­ия, направленные на повышение иммунологической реактив­ности организма, нормализацию функции печени, профилактику и лече­ние осложнений беременности и родов: ПН, гипотрофии и гипок­сии плода. Антибактериальная терапия проводится с учетом харак­тера возбудителя, его чувствительности к препарату, фар-макокине­тики применяемых средств, срока беременности на мо­мент лече­ния, состояния внутриутробного плода. Обязательно на-

значение эубиотиков. При назначении лечения женщинам с УГИ половые партнеры подлежат обследованию и лечению. На период лечения рекомендуется воздержание от половой жизни. Антибактер­иальные препараты назначаются после 12 недель бере­менности. При УГИ в основном используются макролиды (джоза­мицин, ровамицин) в сочетании с местным применением антимико­тиков после окончания антибактериальной терапии (пимафуцин, клотри-мазол, микогал). Применяются также комбинированные препараты местного действия, например, вагинальные таблетки Тержинан, которые используются как самостоятельно, так и в комплексной терапии бактериальных, грибковых, паразитарных и смешанных вульвовагинитов. Возможно назначение на любых сро­ках бере­менности, начиная с 1 триместра по 1 таблетке 6-10 дней. После антибактериального лечения применяются эубиотики: лакто­гин, ламинолакт, бифиформ, бифидумбактерин, лактобактерин, ли­некс, хилак-форте. Местное лечение не проводится при кровяни­стых выделениях из половых путей, угрозе прерывания беременно­сти, предлежании и отслойке плаценты. При беременности проти­вопоказаны препараты продленного действия и длительные курсы лече­ния, их продолжительность обычно составляет 5-10 дней.

Широко применяется антиоксидантная терапия, витамины пре­параты для улучшения функции печени (Хофитол) и для поддержан­ия иммунной системы и т. д. В комплексную терапию це­лесообразно включать индукторы интерферонов, растительные иммуностимуляторы.

Схемы лечения по триместрам:

I триместр:

II триместр:

• коррекция ИЦН по показаниям;
• антибактериальная терапия;

• иммунофан;

• виферон, генферон;

• эубиотики;

• энзимотерапия;

• нормализация гемостаза;

• иммуноглобулин;

• профилактика ПН (Хофитол);

• спазмолитики и гормонотерапия по показаниям. III триместр:

• антибактериальные препараты;

• эубиотики;

• профилактика ПН (Хофитол);

• (3-адреномиметики;

• блокаторы кальциевых каналов;

• иммуноглобулин;

• MgB6, спазмолитики;

• нормализация гемостаза.

4.5. Вирусные гепатиты

Вирусные гепатиты (ВГ) являются самыми распространенными ин­фекционными заболеваниями в мире. В настоящее время четко иден­тифицированы 5 гепатотропных вирусов: А, В, С, D, Е. Гепатиты А и Е относят к кишечным инфекциям с фекальным путем заражения с реа­лизацией его через бытовые контакты, пищевые продукты, воду. Наибо­лее частым способом заражения ВГЕ является потребление зараженной воды. Крупные эпидемии ВГЕ наблюдаются в сезон дождей или в сезон наводнений, когда происходит попадание в питьевую воду нечистот.

Вирусные гепатиты В, С и D являются антропонозными кровяны­ми инфекциями.

Основными контингентами заболевающих вирусными гепатита­ми В и С являются больные с И111111, наркоманы и гомосексуалисты. Основной путь заражения парентеральный — через кровь, но воз­можен и половой путь передачи. Пик заболеваемости приходится на возраст 14-29 лет. Часто заражение происходит при наличии ВИЧ-инфекции. Нередко происходит заражение несколькими вирусами.

Можно заразиться при переливании крови или ее продуктов (осо­бенно ВГС). Высокий риск инфицирования вирусами гепатитов В и С у медицинских работников.

Вирусный гепатит D (дельта) развивается исключительно при HbsAg-положительных формах ВГВ, особенно часто при хрониче­ском его течении. Поскольку без ВГВ заражение вирусом D не на­ступает, источники заражения у них общие. Наибольшую группу со­ставляют больные, получавшие повторное переливание крови.

Источником заражения вирусным гепатитом С является кровь или ее компоненты, полученные от больных хроническим гепатитом С, при гемотрансфузиях. Острая фаза гепатита С в большинстве случаев остается нераспознанной. Если же она имеет место, то у большинства больных протекает легко. Латентная фаза может продолжаться 15-20 лет. Хронический гепатит является основной формой ВГС.

Течение и исход беременностей при вирусных гепатитах

Беременная и роженица с острым вирусным гепатитом ведется совместно акушером-гинекологом и инфекционистом. Вирусный ге­патит А при заражении в первой половине беременности протекает так же, как у небеременных, в легкой форме.

Если женщина заболевает во второй половине беременности, то течение ВГА становится более тяжелым, могут появиться осложне­ния, возрастает риск выкидыша и преждевременных родов.

Гепатиты Е и В протекают у беременных более тяжело, особенно их сочетанные формы. Особенностью течения вирусного гепатита Е является быстрота развития болезни, вплоть до молниеносных форм и высокая летальность вследствие гепатоцеребральной недоста­точности и ДВС-синдрома. Поэтому даже при среднетяжелом тече­нии ВГЕ беременную необходимо помещать в палату интенсивной те­рапии и осуществлять программу интенсивного лечения гепатита и сохранения беременности. Среди осложнений ВГЕ преобладают ранние гестозы и угроза прерывания беременности. Частота спон­танных абортов и преждевременных родов увеличивается с нараста­нием тяжести гепатита. Особенно опасное осложнение — наруше­ние свертывающей системы крови, приводящее к преждевременной отслойке плаценты, гибели внутриутробного плода, а иногда и к ле­тальному исходу.

Заболевание беременной острым ВГВ, особенно в третьем три­местре, представляет большую опасность. ВГВ может осложниться острой печеночной недостаточностью, энцефалопатией и привести к коме. Прерывание беременности, независимо от срока и метода, ухудшает прогноз заболевания. Вместе с тем в остром периоде ВГВ в 60 % случаев беременность заканчивается преждевременно. При хроническом активном гепатите В спонтанные аборты и преждевре­менные роды имеют место у каждой третьей/пятой больной.

Тактика ведения беременной при остром вирусном гепатите

Независимо от характера вируса, вызвавшего острый гепатит, главной задачей акушера является сохранение беременности. Прежд­е всего, проводится гепатотропная терапия, которая включает ох­рану печени от физических и диетических нагрузок.

При легких формах гепатита А и Е возможно самоизлечение, на­ступает выздоровление. Манифестных или латентных форм хронич­еского гепатита А и Е не наблюдается. Однако при заболева­нии ВГЕ показана госпитализация, так как утяжеление заболевания про­исходит очень быстро.

Для сохранения беременности применяются препараты магния, бета-адреномиметики, метацин, папаверин, антиоксид анты. Ис­пользуются средства, направленные на поддержание функции пече­ни (хофитол и др.). При тяжелых формах широко применяется ин-фузионная терапия: 5%-й раствор глюкозы, кристаллоиды, магния сульфат, бета-адреномиметики и другие токолитические средства. Проводится профилактика ПН и нарушений свертывающей системы крови (низкомолекулярные гепарины, дицинон, контрикал). Возмож­но введение белковых препаратов (сухая плазма, альбумин), при не­обходимости — переливание компонентов свежей донорской крови.

Вирусы гепатитов В, С, D проходят через плаценту. Поэтому воз­можно трансплацентарное заражение плода. Поскольку вирусные ге­патиты В, С и D являются инфекциями, передаваемыми через кровь, возможно заражение новорожденных в родах. Поэтому в процессе родов не следует использовать инвазивных методов исследования и травматичных инструментальных вмешательств.

При высокой вероятности заражения ребенка в первые сутки по­сле рождения проводится его активно-пассивная вакцинация.

5. НЕИРОЭНДОКРИННЫЕ ПРИЧИНЫ НЕ­ВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

5.1. Нарушения на уровне гипоталамус-гипофиз-яичники

Нейроэндокринная репродуктивная система женщины состоит из 5 звеньев: 1) кора головного мозга, 2) гипоталамус, 3) гипофиз, 4) половые железы (яичники), 5) органы-мишени репродуктивной системы, чувствительные к стероидным гормонам, главным из кото­рых является матка.

НБ может наступить при нарушении на любом уровне этой си­стемы. Наиболее частыми нарушениями у женщин с НБ являются: 1) недостаточность лютеиновой фазы яичников, 2) гиперандрогения, 3) гиперпролактинемия. Эти гормональные нарушения в организме женщины, наряду с УГИ, занимают в структуре причин НБ ведущее место.

Вторую большую группу заболеваний, ведущих к НБ, представ­ляют болезни эндокринной системы: сахарный диабет, ожирение, болезни щитовидной железы.

При неполноценной лютеиновой фазе (НЛФ) беременность обычно прерывается в I триместре. При обследовании женщин, страдающих НБ, нарушения цикла выявляются у 80,7 %. Как правило, эти нару­шения имеют скрытый характер. В крови таких женщин определяет­ся сниженный уровень прогестерона (менее 10 пмоль/л), тогда как в норме на 19-23 день цикла секреция прогестерона достигает 20-30 пмоль/л. У ряда женщин имеется кратковременное повышение про­гестерона (3-5 дней) до нормального уровня, тогда как при нормаль­ном цикле выраженный подъем прогестерона держится 10-12 дней.

Понятие НЛФ включает в себя не только недостаточность жел­того тела, но и неполноценные секреторные изменения эндометрия. В эндометрии наблюдается недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена, белков, факторов роста, избы­точное накопление провоспалительных цитокинов, что ведет к не­полноценному развитию плодного яйца и его гибели. Неадекватное секреторное преобразование эндометрия может быть связано как с низким уровнем прогестерона, так и с повреждением рецепторного аппарата эндометрия. Учитывая гетерогенность причин НЛФ, пре-гравидарная подготовка будет различной.

Причины недостаточности лютеиновой фазы, диагностика и лечение

1) НЛФ, связанная с гиперсекрецией ЛГ и гипосекрецией ФСГ в 1-ю фазу цикла. Это приводит к гипоэстрогении, что ведет к замед-

лению роста преовуляторного фолликула, преждевременной индук­ции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцита, к снижению овуляторного пика ЛГ. Снижение секреции Е₂ и образование неполноценного фолликула приводит к неполноценной продукции прогестерона и отсутствию должной секреторной транс­формации эндометрия. Низкий уровень прогестерона ведет к высо­кому уровню ЛГ и низкому ФСГ. В этих условиях часто наблю­дается бесплодие, а при наступлении беременности в матке нет оп­тимальных условий для ее развития и она прерывается в ранние сроки.

Диагностика: Измерение базальной температуры — при НЛФ характерно укорочение второй фазы цикла, разница температуры составляет менее 0,6 °С. Определение сывороточного прогестерона на 19-21 день цикла. Гистологическое исследование пайпель-биоп-татов эндометрия на 22-24 день цикла. При ановуляторном цикле — морфологическое состояние эндометрия характеризуется отставани­ем на 12-14 дней, что соответствует пролиферативной фазе.

Для подготовки к беременности рекомендуется стимуляция ову­ляции, циклическая гормональная терапия. При наступлении берем­енности рекомендуется продолжить назначение аналогов на­турального прогестерона (Дюфастон®), профилактика плацентарной недостаточности проводится с I триместра беременности.

Диагностика: По данным УЗИ — выраженная гипоплазия эндо­метрия (толщина после овуляции 6-8 мм), нет линейности и резко снижен кровоток в эндометрии. Эти изменения часто наблюдаются у женщин с генитальным инфантилизмом, с гипоплазией матки, при пороках развития матки. Уровень гормонов в крови по фазам цикла может быть в пределах нормы. Морфологическая картина эндомет­рия отстает на 3-4 суток. Отмечается недоразвитие желез и обедне-

ние их секретом. Иммуногистохимическое исследование эндомет­рия на 22-24 день цикла выявляет высокую экспрессию рецепторов к эстрогенам и прогестерону (не занятых гормонами).

Для подготовки к беременности при данном варианте НЛФ тера­пия должна быть направлена на стимуляцию рецепторов эндометрия. С этой целью можно применять иглорефлексотерапию, милта­тера-пию (магнитное поле, инфракрасное излучение, лазер), электро­форез меди в 1-ю фазу цикла 10-15 сеансов, КВЧ-терапию. Реко­мендуется циклическая гормональная терапия, метаболическая терапия, применение энзимов, вазотоников. При беременности на­значают гестагены (Дюфастон®, прогестерон) с ранних сроков бере­менности до 12 недель и введение хорионического гонадотропина (ХГ) в дозе 500-1500 ЕД 2 раза в неделю под контролем уровня ХГ. Имеются сведения, что ХГ стимулирует продукцию стероидов в яичниках, а также повышает рецепторную активность эндометрия, способствует его децидуализации.

Одним из наиболее значимых гестагенных препаратов для вос­становления эндометрия является дидрогестерон (Дюфастон®). Дю­фастон® получают из растительного сырья, таким образом, он имеет натуральное происхождение. Молекулярная структура Дюфасто-на почти идентична структуре натурального прогестерона, в то же время дополнительная двойная связь в молекуле обеспечивает его уникальные особенности: высокую биодоступность при перораль-ном применении, метаболическую стабильность и высокую эффек­тивность в минимальной дозировке. Его активность в 20 раз выше активности прогестерона, таким образом, Дюфастон® обладает вы­сокой эффективностью в минимально низкой дозе — 10 мг. Именно низкодозированные препараты являются максимально безопасными и могут назначаться беременным пациенткам. Уникальная молекула Дюфастона обуславливает отсутствие андрогенной, кортикоидной и эстрогенной активности, благодаря чему препарат не обладает мас­кулинизирующим воздействием на плод женского пола и анти-ан­дрогенным на плод мужского пола. В работах Szekeres-Bartho и М. El-Zibdeh ( 2005) было показано, что продукция прогестерон-ин-ду­цированного фактора увеличивается при применении Дюфасто­на. Таким образом становится понятной иммуномодулирующая роль прогестерона в поддержании беременности.

Гормональные и иммунные взаимодействия эндометрия и тро­фобласта

Исследования, проведенные в последние годы, показали зависи­мость состояния эндометрия от иммунных и гормональных взаимо-

отношений. Под влиянием стероидных гормонов при беременности в крови значительно увеличивается уровень естественных киллер-ных клеток (NK), которые под действием гормонов мигрируют в матку, в эндометрий. Их роль заключается в том, чтобы обеспечить иммуносупрессию в месте имплантации, рост и развитие тро­фо-бласта. При дисбалансе этих клеток происходит прерывание бере­менности. Наибольшим иммуно супрессивным действием облада­ют прогестерон и ХГ.

Под влиянием эндогенного прогестерона снижается уровень Th-1 цитокинов, повышается Th-2 цитокиновая продукция, усиливается дифференциация Т-клеток в Th-2. Эндогенный прогестерон, стиму­лируя синтез прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), подавляет активность NK-клеток. При НЛФ недостаток про­гестерона приводит к увеличению агрессивности NK-клеток и про­дукции провоспалительных цитокинов: ИЛ-2, интерферонов (ИФН-у). Провоспалительные цитокины оказывают прямое эмбриотоксическое действие, ограничивают инвазию трофобласта и локально активиру­ют протромбиназу Снижение чувствительности NK-клеток к проге­стерону ведет к увеличению их числа и активности. Увеличенный уро­вень NK-клеток в эндометрии может быть у женщин с хрониче­ским эндометритом, с персистенцией в эндометрии бактерий или ви­русов, или их сочетание. Дидрогестерон (Дюфастон®) является уни­кальным гестагеном для поддержания беременности, так как помимо геста-генного эффекта оказывает иммуномодулирующее влияние на эндо­метрий и систему мать-плод аналогично эндогенному прогесте­рону. Под действием дидрогестерона увеличивается синтез прогесте­рон-индуцированного блокирующего фактора, снижается уровень про­воспалительных цитокинов, что обеспечивает благоприятное тече­ние беременности. Дюфастон® — это единственный гестаген, имму­номодулирующее действие которого подтверждено в официальных между­народных исследованиях.

4) НЛФ, обусловленная хроническим эндометритом. Хрониче­ский эндометрит — клинико-морфологический синдром, при кото­ром в результате персистирующего повреждения эндомет­рия ин­фекционным агентом возникают множественные вторичные мор­фофункциональные изменения, нарушающие циклическую био­трансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки.

Диагностика: 1. УЗИ — на 7-8 день цикла. Выявляется изменение эхо-структу­ры эндометрия, участки повышенной и пониженной эхогенности миометрия. Появляются гиперэхогенные структуры в базальном

слое эндометрия. Расширение полости матки, наличие жидкого содержимого через 3-5 дней после окончания менструации также характерно для хронического эндометрита. Появляется асиммет­ричность толщины передней и задней стенок миометрия, истон­чение М-эха.

• Диагностическая гистероскопия производится на 8-10 день цик­ла. Наиболее часто встречающиеся признаки при гисте­роскопии: единичные или множественные очаги гиперемии слизистой обо­лочки тела матки (симптом «клубники»), не­равномерность тол­щины, отек и усиление сосудистого ри­сунка слизистой оболочки матки, микрополипы.

• Морфологическое исследование эндометрия на 7-10 день менструального цикла (штрих-биопсия эндометрия) выяв­ляет очаговую гиперплазию эндометрия, воспалительные лимфо-идные инфильтраты в базальном и других слоях эн­дометрия; наличие плазматических клеток в строме; очаго­вый фиброз стромы; склеротические изменения стенок спи­ральных арте­рий эндометрия.

• Иммуногистохимия эндометрия (с определением NK-кле­ток и В-лимфоцитов). Известно, что система цитокинов иг­рает важ­ную роль в регуляции воспалительных реакций и межклеточных взаимодействий в эндометрии, что, в свою очередь, ограничи­вает инвазию трофобласта, нарушая нор­мальное формирование оболочек плодного яйца. При хро­ническом воспалительном про­цессе (в том числе аутоим­мунном) увеличивается количество провоспалительных ци­токинов более чем в 2 раза. Избыточное количество провос­палительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, обусловливает тромбозы, инфаркты и отслойку трофобла­ста и в конечном итоге — самопроизвольное прерыва­ние беременности в I триместре. При сохранении беременности обычно формируется первичная ПН.

Лечение хронического эндометрита должно быть этапным и комплексным.

1-й этап: проведение противомикробной терапии с учетом вида выделенного возбудителя или снижение активности вирусной ин­вазии. В большинстве случаев проводится эмпирическая антимик­робная терапия: фторхинолоны или макролиды в сочетании с нит­роимидазолами. При наличии вирусной инфекции применяются современные аналоги нуклеозидов в длительном режиме (3-4 мес).

2-й этап (2-3 месяца): мероприятия направлены на восстановлен­ие морфофункционального потенциала ткани эн­дометрия:

устранение вторичных повреждений, ишемии ткани, восстановле­ние локальной гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия (метаболическая терапия, физиотерапия, милтатерапия, ИРТ, Дюфастон® на 2-ю фазу цикла).

Иммуномодуляторы (интерфероны, иммунофан, полиокси­до-ний, Витагмал).

Энзимотерапия. Ферменты активизируют процессы фагоцитоза и деградацию соединительной ткани.

Протеолитические ферменты. Улучшают транспорт лекарствен­ных препаратов в очаг воспаления. Применяют — конъюгат гиалу­ро-нидазы с высокомолекулярным носителем полиоксидонием /Лонги­да-за/. Этот препарат также вызывает обратное развитие фиброза.

С целью подавления активности циклооксигеназы 2-го типа, про-стагландинов и повышенного синтеза провоспалительных цито­ки-нов применяют нестероидные противовоспалительные препараты: диклофенак, нимесулид, эпигаллокатехин-3-галлат (эпигаллат).

Второе место среди нейроэндокринных причин НБ занимает гиперандрогения (ГА), частота которой составляет 27-35 %.

В зависимости от того, где в организме женщины вырабатывает­ся повышенное количество андрогенов, различают три формы ГА: 1) надпочечниковую (НГА), 2) яичниковую (ЯГА), 3) смешанную (СГА). Данное разделение ГА важно с точки зрения диагностики и лечения во время беременности.

Для выявления источника гиперпродукции андрогенов проводит­ся проба с дексаметазоном: препарат назначается по 0,5 мг 4 раза в сутки в течение 3 дней. В ответ на введение дексаметазона уровень 17-КС при НГА снижается на 80-90 %.

К НБ приводят в основном субклинические формы НГА и СГА, которые выявляются лишь при нагрузочных пробах или прояв­ляются при беременности. Больные более выраженными формами ГА обычно страдают бесплодием.

Классической формой надпочечниковой ГА является врожден­ная дисфункция коры надпочечников — адреногенитальный син­дром (АГС), который обусловлен недостаточностью ферментных систем, осуществляющих синтез глюкокортикоидов.

У женщин с НБ чаще всего имеют место вирильные неосложнен-ные формы АГС, обусловленные дефицитом 21-гидроксилазы или 3-бета-ол-дегидразы. При частичном дефиците ферментных систем уро­вень андрогенов может быть нормальным. У пациенток с дефицитом 21-гидроксилазы выявляются признаки вирилизации: высокий рост, широкие плечи, узкие бедра, гирсутизм и др. У большинства женщин

имеется двухфазный менструальный цикл в сочетании с НЛФ. Уро­вень 17-КС в моче и ДЭА в крови у этих женщин повышен.

При дефиците 3-бета-ол-дегидрогеназы (фермента, превращающе­го ДЭА в эстрогены) признаки вирилизации у женщины не выражены. Для них характерен женский морфотип, двухфазный менструальный цикл, длительностью более 30 дней, недостаточность лютеиновой фазы, повышенный уровень ДЭА и сниженный уровень Е₂.

Овариальная ГА характеризуется нарушением процесса об­разования андрогенов яичниками. Формируется поликистоз яични­ков (ПКЯ). У пациенток имеются признаки вирилизации за счет высокого уровня тестостерона (Т) и определяется высокий уровень ЛГ и ФСГ (соотношение ЛГ/ФСГ превышает 3). Отмечается гир-сутизм, высокий индекс массы тела. В анамнезе — позднее начало менструации, часто нарушение менструального цикла, может быть вторичная аменорея, базальная температура монофазная. По УЗИ выявляется ПКЯ. Часто такие больные страдают первичным или вторичным бесплодием. При смешанной форме ГА клиническая картина зависит от места преобладания нарушений метаболизма гормонов — в яичниках или надпочечниках. У женщин с данной формой ГА может наблюдаться лакторея. У 1/3 пациенток выяв­ляется повышенное содержание пролактина (ПРЛ) и кортизола.

Прерывание беременности при ГА и отсутствии адекватной тера­пии наступает в ранние сроки из-за неполноценного желтого тела и влияния андрогенов на сосуды миометрия, эндометрия и хориона.

Особой формой гипоталамических нарушений, приводящей к на­рушению функции яичников, является гиперпролактинемия. В нор­ме секреция ПРЛ гипофизом находится под преимуществен­ным ин­гибирующим влиянием гипоталамуса. Основным пролак-тин-инги­бирующим фактором является допамин, образующийся в нейронах базального гипоталамуса. Секреция ПРЛ имеет циркад-ный харак­тер, наиболее высокий уровень регистрируется через 2-3 часа после засыпания, наиболее низкий— от 10 до 14 часов дня. Максималь­ный его уровень регистрируется за день или в день овуляторного пика ЛГ.

Различают гиперпролактинемию физиологическую (беремен­ность, лактация) и патологическую, связанную с анатомически­ми и функциональными нарушениями в системе «гипоталамус — ги­пофиз».

Основными причинами функциональной гиперпролактинемии яв­ляются: 1) дисфункция дофаминергических структур гипоталамуса и уменьшение образования дофамина — основного ингибитора ПРЛ, 2)

гипотиреоз, вследствие которого усиливается образование и выделение тиреотропного гормона — стимулятора синтеза ПРЛ, (у ПРЛ и 111 об­щий рилизинг-гормон), 3) применение некоторых лекарственных пре­паратов (психотропных, нейролептиков, контрацептивов и др.).

Усиление образования ПРЛ наблюдается при острых и хрониче­ских стрессах, некоторых формах ГА, после операций и травм грудной клетки, длительной лактации и абортов. Патологическая гиперпро-лактинемия (органического генеза) обусловлена пролактинсекрети-рующей опухолью гипофиза — пролактиномой.

Повышенная секреция ПРЛ нарушает репродуктивную функцию у женщин. Высокая концентрация ПРЛ 1) снижает чувствительность яичников к экзогенным и эндогенным гонадотропинам, что приво­дит к снижению секреции прогестерона; 2) тормозит гонадо­тро-пинсекретирующую функцию гипофиза, блокируя спонтанный пик секреции ЛГ; 3) снижает чувствительность гипоталамуса к эстроге­нам, ингибирует выделение релизинг-гормона ЛГ.

При гиперпролактинемии нередко наблюдается лакторея. Она мо­жет быть как при ановуляции, при овуляторном цикле и нормопро­лак-тинемии. Наряду с патологической лактацией и нарушением менстру­ального цикла, женщины могут страдать бесплодием и ожирением. ПРЛ стимулирует андрогенез, поэтому часто выявляется повышенный уровень ДЭА в крови. ПРЛ стимулирует секрецию прогестерона, что может вызывать повышенный уровень прогестерона в I фазу цикла и отсутствие должного падения его уровня в конце II фазы.

У женщин с гиперпролактинемией прерывание беременности без соответствующей терапии, как правило, наступает в I триместре, а при аденоме гипофиза— во II триместре. Схемы гормональной те­рапии у женщин с невынашиванием вне беременности представле­ны в таблице 11.

Лечение при беременности

У женщин, имеющих гормональные причины НБ, угроза прерыва­ния возникает с самых ранних сроков беременности и нередко сопро­вождается кровянистыми выделениями. Поэтому при наступлении беременности после задержки менструации на 5-7 дней (положитель­ный тест на беременность, базальная температура 37 °С и более) про­водится гормональная терапия гестагенами, при гипоэстрогении — в сочетании с эстрогенами. Если базальная температура имеет тенден­цию к снижению ниже 37 °С, то терапия дополняется хорионическим гонадотропином (500-1000-1500 ME 2 раза в неделю в/м) с одновре­менным увеличением дозы гестагенов. Необходимо помнить, что фи­зиологический пик ХГ приходится на 7-9 недель беременности.

Таблица 11 Схемы гормональной терапии у женщин с НБ для подготовки к беременности

При беременности применяются различные гестагены: Дю­фас-тон®, прогестерон в/м или интравагинально, утрожестан, 17-окси-прогестерона капронат (17-ОПК).

При появлении кровянистых выделений на фоне прогестероновой недостаточности доза гестагенов увеличивается и лечение дополняется эстрогенами (до 12 недель). Дозы гестагенов, необходимые для гемо­стаза, указаны в инструкциях каждого препарата. Продолжение введе­ния гестагенов (17-ОПК 12,5 % 1-2 мл 1-2 раза в неделю) показано при повторной угрозе прерывания беременности (до 28-32 недель). Эффект улучшается при сочетании 17-ОПК с витамином Е и Магне В6.

Схемы гормональной терапии приведены в таблице 12.

Не рекомендуется резко отменять гормональную терапию, это может привести к появлению или усилению симптомов угрозы пре­рывания. После отмены гормональной терапии рекомендуется

Таблица 12 Схемы гормональной терапии при беременности у женщин с НБ

проводить кольпоцитологический контроль в критические сроки бе­ременности: 14-16, 18-20 недель — ив сроки прерывания предше­ствующих беременностей. Терапию Дюфастоном при необходимо­сти можно продолжить до 16 недель беременности с последующим снижением дозировок до 20 недель. При предъявлении жалоб на боли внизу живота и напряжение матки рекомендуется проведение гистерографии. При выявлении патологических волн сокращений матки лечение дополняется спазмолитиками (но-шпа, папаверин). Магне В6 и бета-адреномиметиками (с 24 недель беременности: ги-нипрал и др.). С ранних сроков беременности назначаются витамин Е и фолиевая кислота, поливитамины.

Гормональная терапия хорошо сочетается с физиотерапевтиче­скими методами лечения: электрофорез с витамином В1 эндона­заль-но, аэрозоль сульфата магния (2 %) индуктотермия или диа­термия околопочечной области, кислородотерапия в сочетании с абдоми-

Таблица 13

Содержания тиреоидных гормонов и ТТГ в крови у небеременных и при физиологической беременности

нальной декомпрессией, при кровянистых выделениях— электро­форез с хлористым кальцием.

Наряду с гормонотерапией, проводится профилактика ПН в сро­ки 12, 20 и 30 недель беременности. При появлении признаков от­ставания плода в развитии проводится более интенсивное лечение с применением инфузионной терапии.

5.2. Нарушение функции щитовидной железы и невынашивание беременности

У больных, страдающих НБ, могут встречаться различные формы патологии щитовидной железы. Однако наиболее часто НБ развивается при субклиническом течении таких заболеваний, как диффузный неток­сический эндемический и спорадический зоб, аутоиммунный тиреои-дит, первичный гипотиреоз, тиреотоксикоз, обусловленный диффузным токсическим зобом. Содержание тиреоидных гормонов и ТТГ у небере­менных и при физиологической беременности приведено в таблице 13.

Эутиреоидные заболевания щитовидной железы (диффузный не­токсический зоб, аутоиммунный тиреодит) встречаются у 30-40 % женщин с НБ. Недостаточно компенсированный гипотиреоз и его субклинические формы повышают риск НБ. Беременность и роды у женщин с различными заболеваниями щитовидной железы в целом характеризуются более высокой частотой осложнений: ранний гес-тоз, угрожающий выкидыш, угрожающие преждевременные роды (18 %), поздний гестоз (54 %), хроническая гипоксия плода (22 %).

При нетяжелом или субклиническом гипотиреозе без замести­тельной терапии частота самопроизвольных выкидышей доходит до 35-50 %, возможны мертворождение, врожденные пороки развития и нарушения ЦНС у плода. Планирование беременности у больных гипотиреозом должно включать полную компенсацию тиреоидной

недостаточности. Гипотиреоз стоит на первом месте среди причин вторичной гиперпролактинемии.

При тиреотоксикозе беременность крайне нежелательна. Эти женщины нуждаются в надежной контрацепции и должны быть пре­дупреждены об этом. Планирование беременности целесообразно отложить на период устойчивой ремиссии заболевания и отмены поддерживающей антитиреоидной терапии.

Аутоиммунное поражение щитовидной железы — аутоиммунн­ый тиреоидит часто сопровождается осложненным течени­ем бере­менности. В типичных случаях заболевание проявляется диф­фузным увеличением щитовидной железы и уплотнением ее конси­стенции, вследствие лимфоцитарной инфильтрации органа. Реже железа может быть нормальных и даже уменьшенных разме­ров. Характерными изменениями при УЗ-исследовании являются неод­нородность структуры и пониженная эхогенность ткани же­лезы. Важным диагностическим признаком является обнаружение высо­кой концентрации в крови антител к различным компонентам ти­реоидной ткани — главным образом антител к тиреоглобулину и к тиреоидной пероксидазе (микросомальной фракции).

У женщин с привычным НБ частота обнаружения антитирео-ид­ных антител составляет приблизительно 30 %. Наличие антител к тиреоидной пероксидазе при беременности в 2 раза повышает риск самопроизвольного прерывания беременности, частота ко­торого достигает 22 % в I триместре. У женщин с бессимптомным течени­ем заболевания в 16 % случаев наблюдаются преждевре­менные роды.

Диффузный нетоксический спорадический зоб (ДНЗ) у женщин с привычным НБ ранних сроков встречается приблизительно в 20 % случаев. Течение беременности осложняется угрозой прерыван­ия, гестозом.

Планирование и ведение беременности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом, в том числе с НБ, должно включать: осмотр эндокринолога и при подозрении на заболевания щитовидной же­лезы — исследование функции щитовидной железы, содержание ан­тител в крови и ультразвуковое исследование.

5.3. Сахарный диабет и невынашивание беременности

Сахарный диабет (СД) — эндокринно-обменное заболевание, обусловленное абсолютной или относительной инсулиновой недоста­точностью, которая развивается в результате воздействия многих экзог­енных и генетических факторов, часто дополняющих друг дру­га.

У беременных могут наблюдаться три вида сахарного диабета: инсулинозависимый (ИЗСД), инсулиннезависимый (ИНСД) и диа­бет беременных (гестационный).

ИЗСД (I типа) при нем имеется абсолютная недостаточность инсулина; развивается чаще в детском и юношеском возрасте, отлич­ается склонностью к лабильному течению, кетоацидозу, ран­нему появлению и прогрессированию сосудистых осложнений.

ИНСД (II типа) развивается обычно в возрасте старше 35 лет, часто на фоне ожирения, характеризуется относительной недостаточностью инсулина и требует вне беременности для компенсации углеводного обмена диетотерапию и введение сахаропонижающих средств.

Диагноз гестационного СД ставится в случае, если нарушенная то­лерантность к глюкозе впервые выявлена во время беременности. Об­следование углеводного обмена должно проводиться у беременных, имеющ­их неблагоприятную наследственность в отношении СД, ожире­ние, склонность к нагноительным процессам и хроническим заболева­ниям мочевыводящих путей. Факторами риска также являются на­личие в анамнезе указаний на рождение крупных детей (более 4500 г), врожден­ных пороков развития у детей, перинатальную смертность и патологи­ческое течение предыдущей беременности (гестозы, невына­шивание).

При нарушении углеводного обмена беременные ведутся совместн­о с эндокринологом, используется диетотерапия, в ряде случаев применяется инсулинотерапия.

Угрожающий аборт или угрожающие преждевременные роды при СД встречаются в 8-42 %. Спонтанные аборты наступают в 8,5-30 %, частота преждевременных родов колеблется от 25 до 60 %. Четко про­слеживается связь с компенсацией СД. Невынашиванию беременно­сти способствуют метаболические изменения при СД, а также ослож­нения беременности: гестоз, многоводие, УГИ, которые встречаются у больных СД в 18-40 % случаев. Частота НБ также увеличивается за счет досрочного прерывания беременности, к которому нередко при­ходиться прибегать у беременных, страдающих СД? при тяжелых гес-тозах и ПН, реже — по причине декомпенсации СД.

Тактика ведения беременных с СД включает: планирование бере­менности желательно за 6 месяцев, компенсацию диабета, интенсив­ную или помповую инсулинотерапию начиная с ранних сроков бере­менности, раннее выявление очагов латентной инфекции и их санацию, профилактику и лечение осложнений беременности, своевременное досрочное прерывание беременности при развитии осложнений.

Перинатальная смертность в последние годы при СД 1 и 2 типа снизилась в 1,5 раза, при гестационном СД — почти в 10 раз.

Лечение женщин, страдающих НБ, при СД должно проводиться совместно с эндокринологом.

Основные принципы ведения беременных, страдающих СД:

1) компенсация СД с ранних сроков; 2) госпитализация в стацион­ар при появлении признаков угрозы прерывания беремен­ности; 3) лечение сопутствующих заболеваний и дополнительных ослож­нений беременности; 4) лечение НБ в соответствии с выяв­ленной (помимо СД) причиной; 5) широкое применение психо­терапевтических и успокаивающих средств; 6) применение средств, направлен­ных на улучшение маточно-плацентарного кровообраще­ния.

Сохраняющая беременность терапия не проводится в тех слу­чаях, когда беременность при СД противопоказана (при на­личии генерализованных сосудистых осложнений).

5.4. Нарушения массы тела

и невынашивание беременности

Масса тела является одним из важных показателей здоровья. Не­достаточный или избыточный вес у девочек и девушек является фак­тором риска нарушений репродуктивной системы. По нашим дан­ным, среди женщин, страдающих привычным НБ, 17 % лиц имеют дефицит массы тела, 20 % — избыток массы тела разной степени.

Маточно-плацентарный кровоток существенно зависит от мате­ринского тока крови. Зная особенности адаптации системы крово­обращения к беременности у женщин с разной массой тела, можно более дифференцированно подходить к лечению больных с НБ. Че­ловеческую популяцию разделяют на лиц трех гемодинамических типов, зависящих от соотношения уровня сердечного выброса и пе­риферического сосудистого сопротивления. Это люди с гипер-, эу- и гипокинетическим типом кровообращения. У женщин с ПН выявле­ны нарушения процессов адаптации системы кровообращения к бе­ременности. Наблюдения показали, что у женщин с меньшей массой тела чаще выявляется гиперкинетический тип кровообращения, при котором характерны низкие параметры сосудистого звена (низ­кое артериальное давление и общее периферическое сопротивление со­судов) на фоне высоких показателей работы сердца. И наоборот, — чем больше масса тела, тем чаще встречается гипокинетический тип гемодинамики, при котором наблюдаются самые высокие пара­метры сосудистого звена на фоне низких показателей кардиодинами­ки. Учитывая взаимосвязь между массой тела и типом кровообраще­ния, целесообразно в повседневной практике определять индекс массы тела по простой формуле: ИМТ = m/h², где m — масса тела, кг;

h — рост, м. Женщин с ИМТ до 19,5 кг/м² считают лицами с дефи­цитом массы тела (ДМТ), с ИМТ 19,6-24,9 кг/м²— с нормальной массой тела (НМТ), с ИМТ 25,0-29,9 кг/м² — с избытком массы тела (ИзМТ), с ИМТ 30,0 кг/м² и более — с ожирением (ОЖ).

Ожирением в России страдает почти половина населения. Из них 30 % — женщины детородного возраста. По нашим данным, больше половины беременных с ожирением имеют индекс массы тела 30,0-34,9 %. У них высока частота заболеваний сердечно-сосу­дистой системы и желудочно-кишечного тракта, СД 2 типа и диабета беременных, УГИ. Среди осложнений беременности угроза преры­вания и гестоз занимают ведущее место.

Наибольшая частота угрозы прерывания беременности наблюда­ется с 13 до 20 недель. Частота НБ нарастает с увеличением степени ожирения.

Для лечения угрозы прерывания беременности и коррекции на­рушений гемодинамики женщинам с дефицитом массы тела, кроме препаратов прогестерона, целесообразно назначение а-адреномиме-тиков, в частности мидодрина для повышения АД и общего пери­ферического сосудистого сопротивления (ОПСС), тонизирующих средств (витагмал, китайский лимонник, лимонтар) и метаболиче­ских комплексов, включающих витамины, антиоксиданты, энзимы и др., а также препараты дополнительного питания для беременных.

При избытке массы тела и метаболическом синдроме необходи­мо, кроме гормональной коррекции, проводить лечение препарата­ми, снижающими АД и ОПСС, такими как MgS0₄, МагнеВб, (З-ад-реномиметики (гинипрал и др.), а также назначать метаболические средства и диетотерапию. Это дает возможность, несмотря на боль­шую частоту экстрагенитальной и генитальной патологии и много­кратную угрозу прерывания, получить хорошие результаты: снизить частоту самопроизвольных выкидышей при ожирении до 1,5 % и частоту преждевременных родов до 4,2 %.

6. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ,

ИХ РОЛЬ В НЕВЫНАШИВАН­ИИ БЕРЕМЕНН­ОСТИ

Термин «тромбофилия» означает предрасположенность к тром­бозу вследствие генетических и приобретенных дефектов как в про-тивосвертывающей (антикоагуляционной и фибринолитической) системе крови, так и в самом процессе коагуляции. Различают ге­нетически обусловленные и приобретенные тромбофилии. К приоб­ретенным тромбофилиям относятся антифосфолипидный синдром, сенсибилизация к хорионическому гонадотропину, вторичная ГГЦ, эссенциальный тромбоцитоз, злокачественные заболевания.

6.1. Генетически обусловленные тромбофилии

Наследственные тромбофилии зависят от многих факторов, в том числе:

• Мутация генов: V фактора Leiden (резистентность к протеину С), гена протромбина G20210A, гешМТНЕЯ С677Т (связанного с ГГЦ).

• Полиморфизм генов PAI-1 4G/5G (связанного с фибринолизом), полиморфизм G/A455 в гене фактора I (связанного с гиперфибри-ногенемией); полиморфизм PI A1/A2 в гене GPIIIa (связанного с гиперагрегацией тромбоцитов).

• Синдром липких тромбоцитов.

Показания для обследования женщин с НБ на наследствен­ные тромбофилии:

У женщин с НБ при обследовании на гены «тромбофилии» час­то выявляются два и более дефекта генов (70,6 %). При наличии двух и более генетических дефектов риск нарушения гемостаза (ги­перкоагуляция) возрастает в 3 раза и составляет 25 % (с одним де­фектом — 8,3 %). Среди наследственных тромбофилии чаще всего выявляются: ГГЦ— 56,9 %, полиморфизм G/A455 в гене фактора I фибриногена— 54,9 %, полиморфизм генаРАП (4G/5G), связанно­го с гипофибринолизом — 19,4 %.

Дефицит антитромбина III связан со снижением синтеза AT III или нарушением его функциональной активности. Дефицит естест­венного антикоагулянта приводит к коагуляционному напряжению гемостаза. Характерен повышенный риск развития тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Часто возникают тромбо­зы в глубоких венах нижних конечностей и илеофеморальных венах. Тромботические осложнения чаще впервые возникают при наличии сопутствующих факторов риска: оперативное вмешательство, бере­менность, травма, инфекция.

Дефицит протеина С характеризуется снижением его уровня или функциональной активности. Наиболее тяжелые проявления возникают при гомозиготной мутации гена. Менее тяжелые послед­ствия наблюдаются с гетерозиготными мутациями протеина С. При дефиците протеина С поверхностные тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболические осложнения появляются в мо­лодом возрасте. У 20 % предрасполагающим фактором к тромбозам является беременность.

Дефицит протеина S характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, чаще встречается гетерозиготное носитель-ство (позднее проявление симптомов, высокий процент спонтанных тромбозов). Клинические проявления недостаточности протеина S включают поверхностные тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). У пациенток увеличива­ется риск спонтанных абортов и мертворождений в 1,8 раза.

Мутация V фактора Leiden связана с резистентностью к акти­вированному протеину С (АПС-Р). Активированный протеин С не способен в достаточной степени контролировать образование тром­бина и активацию фактора X. Кроме того, нарушаются и профибри-нолитические свойства АПС. V фактора Leiden является причиной тромбозов в 64 % случаев. Его мутацию рассматривают как одну из основных причин синдрома потери плода, венозных тромбозов и тромботических осложнений в детском возрасте.

Мутация протромбина G20210A наследуется по аутосомно-доминантному типу. У 87 % пациентов выявляется повышенный уровень протромбина. Часто встречается в сочетании с мутацией фактора V Leiden. Может быть причиной тромбоза глубоких вен, це­ребральных тромбо-окклюзивных заболеваний. При беременности в десятки раз увеличивается риск венозных тромбозов.

Гипергомоцистеинем­ия

Причиной ГГЦ могут быть генетические дефекты ферментов ме-тионинового цикла (reiiaMTHER C677T) и негенетические факторы:

недостаток поступления с пищей фолатов и витаминов группы В, их усвоение; некоторые заболевания (гипотиреоз, сахарный диабет, ревматоидный артрит и др.); курение, частое употребление кофе и алкоголя; прием некоторых лекарственных препаратов (теофиллин, никотиновая кислота, КОК и др.). Молекулярный механизм действия гомоцистеина (ГЦ) на эндотелиальные клетки сосудов складывает­ся из нескольких моментов: окислительное повреждение эндотелия, нарушение функционирования внутриклеточных ферментов (в том числе NO-синтетазы) и образование сульфгидрильных связей с дру­гими белками. Кроме того, ГЦ подавляет АДФ-азную активность тромбоцитов, что приводит к гиперагрегации тромбоцитов. Гомо-цистеин усиливает генерацию тромбина, а это ведет к фибринооб-разованию, снижается активность естественных антикоагулянтов и фибринолиза. Эти нарушения могут приводить к дефектам имп­лантации, снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта, к нарушению нормального развития фетоплацентарного кровообра­щения, вследствие чего может формироваться привычное НБ. Иссле­дование, проведенное в Центре показало, что у 70,3 % женщин с ПН. причиной ГГЦ явились генетические дефекты ферментов метиони-нового цикла (у 36,7 % гомозиготные нарушения, у 63,3 % — гете­розиготные). У большинства женщин дефект reiiaMTGFR сочетался с полиморфизмом генов тромбофилии. Только у 10,7 % женщин он был единственным генетическим дефектом.

Уровень ГЦ оценивается с учетом возраста пациенток. Оптималь­ный уровень ГЦ у женщин репродуктивного возраста составляет 4,5-7,9 мкмоль/л (по данным НИИ гематологии и трансфузиологии). Риск развития сосудистой патологии при ГГЦ является дозозависи-мым и возникает уже при уровне ГЦ выше 10 мкмоль/л. По форме тяжести ГГЦ делится на легкую— уровень ГЦ 10-13,5 мкмоль/л, умеренную — ГЦ 13,5-20 мкмоль/л и выраженную — ГЦ 20 и более мкмоль/л. Концентрация ГЦ при беременности снижается на 50 % и составляет в среднем 5,6 мкмоль/л в первом триместре беременнос­ти, 4,3 мкмоль/л во втором триместре и 3,3 мкмоль/л — в третьем триместре.

Обследование показало, что более чем у половины женщин (57,1 %) с ГГЦ по данным коагулограмм выявлены нарушения ге­мостаза: у 64,0 % гиперагрегация тромбоцитов, у 16,1 % — наруше­ние фибринолиза, у 1,8 % женщин выявлены признаки гиперкоагу­ляции.

Полиморфизм генов PAI-1 (4G/5G) — ингибитор активатора плазминогена эндотелиального типа PAI-1. Приводит к снижению

фибринолиза, к десинхронизации процессов фибринолиза и фиб-ринообразования. Клинически проявляется венозными тромбозами и инфарктами, имеются ранние преэмбриотические потери. В ус­ловиях гипофибринолиза происходит десинхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В этой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Часто встречается у женщин с ПКЯ и метаболическим синдромом.

Полиморфизм G/A455 в гене фактора I фибриногена — вы­зывает гиперфибриногенемию. Это приводит к снижению фибри­нолиза, десинхронизации процессов фибринолиза и фибринооб­разования, десинхронизации процесса коагуляции и фибринолиза. Клинически проявляется венозными тромбозами и инфарктами.

6.2. Лечение гипергомоцистеинемии

Для коррекции ГГЦ рекомендуются препараты, содержащие фолиевую кислоту в дозе 4-5 мг в сутки. С этой целью можно ис­пользовать препарат «Фолацин», который содержит 5 мг фолиевой кислоты. Препарат назначается по 1 таблетке в день на протяжении 1 месяца, после чего проводится контрольное определение уровня гомоцистеина. С этой же целью применяют «Ангиовит», который содержит 5 мг фолиевой кислоты, 4 мг витамина В6 и витамин В12— 0,006 мг. Для коррекции гиперагрегации тромбоцитов к терапии фолатами добавляются антиагреганты (курантил, тромбо-асс), полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3, норвесол), а при гиперкоагуляции — антикоагулянты, низкомолекулярные ге-парины (фраксипарин). Для нормализации фибринолиза использу­ют сулодексид (Вессел ДуэФ), который обладает антикоагуляцион-ным, антиагрегантным, фибринолитическим и ангиопротективным действием, обладает сродством к антитромбину III и кофактору ге­парина II, ингибирует факторы свертывания крови.

7. ОСЛОЖНЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

И ЭКСТРАГЕНИТАЛЬН­АЯ ПА­ТОЛОГИЯ

В I триместре причиной НБ может быть чрезмерная рвота бере­менных, которая приводит к глубоким метаболическим нарушениям в организме беременной и может быть причиной прерывания бере­менности. Своевременное и полноценное лечение рвоты беремен­ных является профилактикой спонтанных абортов у этих женщин и залогом нормального развития внутриутробного плода.

Большинство осложнений беременности приводит к выкидышам поздних сроков или преждевременным родам. При осложнении бе­ременности угрозой прерывания частота осложнений в процессе родов бывает в несколько раз выше, чем у здоровых беременных. Так, несвоевременное отхождение околоплодных вод случается в 12 раз чаще, поперечное и косое положение плода— в 11 раз, мно-говодие — в 7 раз, аномалии прикрепления плаценты или прежде­временная отслойка нормально расположенной плаценты — в 5 раз и тазовое предлежание — в 3 раза чаще, чем у женщин с неослож-ненным течением беременности.

7.1. Многоплодная беременность

Многоплодная беременность (МПБ) является фактором высоко­го риска по развитию всех осложнений беременности и родов. Из­вестно, что роды двойней происходят в одном случае на 80 родов, тройней — 1:6400 родов и четверней — 1:512 000 родов (формула Геллина). Применение кломифенцитрата в программе индукции овуляции увеличило частоту МПБ до 7-9 %. Широкое применение вспомогательных репродуктивных технологий экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) приводит к возрастанию частоты МПБ в не­сколько раз.

При МПБ физиологическое течение беременности имеет место лишь у 1 из 9 женщин. При МПБ значительно возрастает объем мат­ки, нарушается венозный отток и повышается венозное давление, увеличивается сердечный выброс. Это приводит к одышке, варикоз­ному расширению вен, венозному застою, отекам.

Объем плазмы крови (ОЦК) у беременных выше по сравнению с небеременными женщинами на 45 %. Это увеличение начинается с I триместра, быстро нарастает во II и III триместрах. При двойнях ОЦК практически удваивается.

При двойнях значительно возрастает частота осложнений бере­менности.

По данным литературы, процент угрозы прерывания беремен­ности во II и III триместрах составляет 40-70 %, часто имеется многоводие одного из плодов. Плацентарная недостаточность раз­вивается в 1,5 раза, гестоз — в 4 раза, неправильное положение плодов — в 16 раз чаще, чем при одноплодной беременности.

Течение МПБ могут осложнять УГИ, ИЦН, многоводие, гес­тоз, аномалии прикрепления плаценты, преждевременный раз­рыв плодных оболочек, физиологический стресс и другие факто­ры. Преждевременное излитие околоплодных вод доходит до 60 %. В 16 раз чаще, чем при одноплодной беременности, бывает непра­вильное положение первого или обоих плодов, выпадение петель пуповины, преждевременная отслойка плаценты. Слабость родовой деятельности развивается в 20-30 %, чаще всего во II периоде родов, кровотечение в III периоде родов бывает в 20-25 % случаев.

Роды одним плодом завершаются преждевременно в 7-9 %, двой­ней в 40-55 %, тройней в 80-100 % случаев. Из них до 31-й недели происходит соответственно 1 %, 11-15 % и 30-40 % родов. Масса тела новорожденных до 1500 г наблюдается в 0,5-0,9 % случаев од-ноплодных беременностей, в 9-10 % и более двойней, в 40 % при родах тройней.

Наиболее высокая перинатальная смертность отмечается при мо­нозиготных двойнях, особенно моноамниотических. При МПБ уро­вень перинатальной смертности возрастает в 5-6 раз по сравнению с одноплодной беременностью.

7.2. Плацентарная недостаточность и гестоз

Благоприятное течение и исход беременности обеспечивается нормальным развитием и функционированием плаценты, прежде всего маточно-плацентарным кровотоком. Процесс плацентации на­чинается с 3-й недели беременности, когда ворсинчатый трофобласт внедряется в стенки капилляров, артериол и мелких спиральных артерий эндометрия. К 8-10 неделям инвазия трофобласта распро­страняется и на миометральные сегменты спиральных артерий. За­тем спиральные артерии матки трансформируются в маточно-пла-центарные сосуды. Ко II триместру беременности эндотелиальный и гладкомышечный слои спиральных артерий полностью замещаются фибриноидом и образующиеся плацентарные сосуды утрачивают способность к сокращению. Это является важным фактором нор­мального функционирования плаценты.

Если гормональный и иммунологический контроль за импланта­цией и ранним этапом беременности недостаточен, а инвазивная спо-

собность трофобласта снижена и процесс внедрения в спиральные артерии идет неравномерно, то в сформировавшихся плацентарных сосудах частично сохраняется гладкомышечная структура и адре-нергическая иннервация, т. е. способность реагировать навазоактив-ные стимулы. Они становятся мишенью для действия вазоактивных медиаторов, циркулирующих в кровотоке. Структурные изменения, происходящие в сосудах, лежат в основе нарушений маточно-пла-центарного кровообращения. При нарушении перфузии плаценты снижается обеспечение плода кислородом. Создаются предпосылки для отставания темпов роста и развития плода.

Нарушения маточно-плацентарного кровотока играют важную роль в патогенезе многих осложнений беременности, прежде все­го — гестоза. Несмотря на полиэтиологичность этого осложнения беременности, ведущая роль в патогенезе гестоза, несомненно, при­надлежит нарушению формирования и функции плаценты.

Первичная ПН развивается в сроки формирования плаценты (до 16 недели беременности) и с наибольшей частотой встречается у женщин, страдающих привычным НБ, а также у беременных с бес­плодием в анамнезе.

Вторичная ПН, как правило, возникает после завершения про­цессов формирования плаценты и обусловлена экзогенными влия­ниями, прежде всего — перенесенными во время беременности за­болеваниями. Течение как первичной, так и вторичной ПН может быть острым и хроническим. В патогенезе острой ПН ведущую роль играет острое нарушение децидуальной перфузии, приводящее к значительным циркуляторным нарушениям в плаценте. Чаще острая ПН возникает вследствие обширных инфарктов и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. В развитии хрони­ческой ПН основное значение имеет ухудшение децидуальной пер­фузии в результате снижения компенсаторно-приспособительных реакций плаценты в ответ на действие патологических состояний материнского организма.

Выраженность клинических проявлений ПН предопределяет два обстоятельства: недостаточная инвазия трофобласта в спиральные сосуды артерии матки, вследствие чего меньшее число материнских сосудов вовлекается в плацентарное кровообращение; и нарушение продукции факторов, которые обеспечивают дилатацию плацентар­ных сосудов. Снижение биосинтеза факторов вазодилатации — про-стациклина и оксида азота в маточном и плодово-плацентарном кровообращении сопровождается спазмом сосудов в этом регионе и «ограничением» материнского кровотока от фетального.

Практически все осложнения беременности могут сопровождать­ся ПН. Так, при НБ частота развития данной патологии составляет от 50 до 77 %.

Прогностически неблагоприятным признаком развития ПН яв­ляется угроза прерывания беременности в I триместре, особенно протекающая с отслойкой хориона и формированием ретроплацен-тарной гематомы. Угрожающий выкидыш отмечен у 91 % женщин с установленным диагнозом ПН. В том числе: частичная отслойка плодного яйца в I триместре имела место у 16 % женщин, угрожаю­щие преждевременные роды — у 25,5 %. Характерно тяжелое тече­ние раннего гестоза, имплантация плодного яйца в нижних отделах матки, особенности локализации плаценты.

Клиника угрозы прерывания беременности у женщин с ПН в большинстве случаев проявляется напряжением матки при отсутс­твии структурных изменений со стороны шейки. Гормональные на­рушения до беременности и в ранние ее сроки нарушают формиро­вание плаценты. Развивается первичная ПН, которая служит одной из непосредственных причин НБ и лежит у истоков развития позд­него гестоза и хронической гипоксии плода.

Плацентарная недостаточность — одна из основных причин преждевременных родов и спонтанных абортов поздних сроков. При клинико-морфологическом анализе преждевременных родов у 92,7 % женщин выявляется хроническая ПН.

При преждевременном прерывании беременности отмечается из­менение интенсивности свободно-радикального окисления (СРО) в плаценте и оболочках. Изменение интенсивности СРО связано с образованием патологических иммунных комплексов (ПИК). Пов­реждение биомембран тканей последа, отложение ПИК и нарушение иммунного гомеостаза в плаценте являются патогенетическими фак­торами ПН и преждевременного прерывания беременности. Обнару­жение ПИК в плаценте является маркером ПН.

ПН у женщин с НБ часто сочетается с гипотрофией плода. У каж­дой 5-6 беременной с угрозой прерывания наблюдается ЗВУР

7.3. Экстрагенитальная патология и невынашивание беременности

Частота НБ при экстрагенитальной патологии по сводным дан­ным литературы и нашим наблюдениям приведена в таблице 14. Лечение и профилактика угрозы прерывания поздних сроков Лечение НБ должно быть индивидуальным и комплексным. Обя­зательным условием является квалифицированное лечение основно-

Таблица 14

Частота НБ при экстрагенитальной патологии у женщин

го заболевания с участием терапевта, эндокринолога и других спе­циалистов.

Первой задачей врача-акушера является выяснение основной причины осложненного течения беременности и выбор оптималь­ной тактики ведения.

Наиболее часто экстрагенитальные заболевания начинают отри­цательно сказываться на течении беременности во II и III тримест­рах. Поэтому в эти сроки патогенетически обоснованным является применение средств, снижающих возбудимость матки и методов, улучшающих маточно-плацентарный кровоток. Известны такие основные группы фармакологических препаратов, применяемых для сохранения беременности: (3-адреномиметики, препараты маг-

ния, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы простагландин-синтетазы. Действие всех перечисленных препаратов направлено на снижение сократительной активности матки, т. к. ведущим зве­ном в патогенезе прерывания беременности является повышение ее сократительной активности. В комплексную терапию угрозы пре­рывания включаются средства, обладающие свойствами анти-окси­дантов: витамины Е, С, ХофитолД унитиол, актовегин-драже, поли­витамины, содержащие антиоксиданты (витрум-пренатал, ма­тер на, прегнавит)и др.

(3-адреномиметики (гинипрал, бриканил, сальбутамол) можно применять, начиная с 20 недель беременности, до исчезновения клинико-лабораторных признаков угрозы прерывания. Оптималь­ным является применение Р-адреномиметиков в сочетании с бло­ка-торами кальциевых каналов: верапамил (финоптин, изоптин). Для обеспечения токолитического эффекта (3-адреномиметики вводятся в виде в/в инфузий в течение 5-7 дней: гинипрал в дозе 10 мкг раз­водят в 250-500 мл физиологического раствора или 5%-го раствора глюкозы. Введение препарата начинают со скоростью 10-12 капель в минуту, при необходимости скорость введения можно увеличить до 16-24 капель.

Перед окончанием инфузий следует начать пероральный прием соответствующего препарата — по 0,5 мг каждые 6-8 часов. Ве­рапамил (финоптин, изоптин) принимают в дозе 40-80 мг за 15-20 минут до начала инфузий перорально для снятия побочных эффект­ов Р-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему. При на­личии противопоказаний к применению Р-адреномиметиков ис­пользуют инфузий блокаторов кальциевых каналов — верапамила по 2,0 мл в/в на физиологическом растворе или 5%-й глюкозе. По­сле интенсивной терапии назначают пероральный прием Р-адрено­миметиков — гинипрала по 0,5 мг 2-3 раза в сутки или по 0,025 мг 2-3 раза в сутки в сочетании с верапамилом — 40 мг 2-3 раза. На фоне приема Р-адреномиметиков во II триместре беременности необходимо проводить гормональную поддержку с использовани­ем 17-альфа-оксипрогестерона капроната (17-ОПК) 125 мг 1 раз в не­делю до 28-32 недель беременности, т. к. длительное примене­ние Р-адреномиметиков может привести к истощению рецепторов про­гестерона.

Применяемые Р-адреномиметики:

• гинипрал 10 мкг 2,0 мл в/в, таблетки 0,005 2-3 раза в день;

• бриканил 0,5 мг 1,0 мл в/в, таблетки 0,0025 2-3 раза в день;

• сальбутамол (сальгим) таблетки 2-4 мг 2-3 раза в день.

Применяемые блокаторы кальциевых каналов:

• верапамил 5 мг 0,25%-й — 2,0 мл, таблетки 0,04-0,08 2-3 раза в день;

• изоптин 0,25%-й — 5,0 мл, таблетки 0,04-0,08 2-3 раза в день;

• нифедипин таблетки 0,01-0,02 2-3 раза в день;

• финоптин таблетки 0,04-0,08 2-3 раза в день. Выраженным токолитическим действием обладают препараты,

содержащие магний. Начинают терапию с внутривенной инфузии 10 мл 25%-го сернокислой магнезии на 200-500 мл физиологичес­кого раствора или 5%-го раствора глюкозы в течение 5-7 дней. Кро­ме традиционных препаратов магния рекомендуется назначать МагнеВб и магнерот. МагнеВб содержит 470 мг лактата магния и 5 мг пиридоксина, магнерот — 500 мг оротата магния. Лечение прово­дится курсами по 10-15 дней в I, II и III триместрах беременности. Эффективными методами снижения возбудимости матки являются электрофорез с 2%-м магнием на матку или ингаляции магния еже­дневно курсами до 10 процедур.

Гипомагниемия матери приводит к нарушению функционально­го состояния плаценты. Если нарушение плаценты вызвано спазмом маточных сосудов, связанным с дефицитом магния, может возник­нуть хроническая недостаточность плаценты, которая приведет к развитию гестоза. Плод и плацента снабжаются магнием в первую очередь. По мере роста плода при прогрессирующей беременности потребление магния возрастает настолько, что у беременной может наступить гипомагниемия. Она нарушает течение беременности и может привести к аборту, недонашиванию беременности, гестозу, ПН, гипотрофии плода, неврологическим и вегетососудистым на­рушениям у матери.

Возможно применение магния и блокаторов кальциевых каналов, т. к. они обладают синергизмом действия, при этом дозы последних могут быть уменьшены. Хорошо сочетаются препараты магния с клофелином, особенно у беременных с гипертонической болезнью и гестозом.

Клофелин в дозах 0,05-0,5 мг/кг веса оказывает угнетающее действие на сократительную активность матки, снижая на 70-80 % частоту и амплитуду сокращения миометрия. Клофелин является оптимальным препаратом для лечения угрозы прерывания беремен­ности у женщин, страдающих гипертонической болезнью, а также для лечения гипертензивных нарушений у беременных. При высо­кой степени угрозы или исходно высоком АД препарат назначают внутривенно капельно в дозе 1 мл 0,01%-го раствора в 200 мл фи-

зиологического раствора. После достижения токолитического и ги­потензивного эффекта продолжают прием клофелина перорально в дозе 0,075-0,0375 мг (1-1/2 таблетки 2-3 раза в день). При умерен­ной степени угрозы и для поддержания АД в пределах нормы клофе-лин назначают перорально в дозе 0,075 мг 2-3 раза в день длительно, в ряде случаев — на протяжении всей беременности.

7.4. Профилактика осложнений беременности

Для профилактики ПН у беременных, страдающих гипертоничес­кой болезнью, а также для лечения ПН и угрозы пре­рывания бе­ременности в случаях, когда гипертензивные нарушения у матери сопровождаются нарушениями кровообращения в плацен­те и от­ставанием внутриматочного развития плода, более эффектив­но при­менение клофелина в сочетании с актовегином и антиагре­гантами (курантил, аспирин).

С целью профилактики ПН у беременных, страдающих гипертони­ческой болезнью, лечение клофелином и актовегином проводят длитель­но, назначая препараты перорально в дозах: клофелин — 0,075-0,15 мг 2-3 раза в день, актовегин драже — 200 мг — 1-2 раза в сутки.

Для лечения ПН и гипотрофии плода у женщин с гипертензивны-ми нарушениями прием клофелина лучше сочетать с внутривен­ным введением актовегина в дозе 160-200 мг (4-5 мл) на 5%-м растворе глюкозы. Способ введения и дозы клофелина при этом определяют­ся с учетом выраженности артериальной гипертензии (внутривенное капельное введение 1 мл 0,01%-го раствора или перо­ральный прием препарата 2-4 раза в день).

Беременным, исходно имеющим гипертензивные осложнения (вегетососудистая дистония по гипертоническому типу, ГБ I—II ст., вазоренальная гипертония), показано назначение верапамила в соче­тании с клофелином.

В комплексной терапии ПН при ЗВРП, при лечении гестоза при­меняется хофитол — вытяжка из водного экстракта сока свежих ли­стьев артишока. Хофитол обладает системным действием, с пре­имущественным прямым влиянием на печень и почки. Хофитол, за счет входящих в его состав кафеолихиновых кислот, флавоноидов и других веществ обладает гепатопротекторным, антиоксидантным, антитоксическим, желчегонным, гипоазотемическим и диуретиче­ским действием. Хофитол улучшает белково-синтетическую функ­цию печени: увеличивает образование сульфгидрильных групп, сле­довательно, приводит к увеличению синтеза белков — к повышению показателей общего белка плазмы крови, увеличивает показатели

альбуминов, нормализует соотношение альбуминов и глобулинов; снижает образование конечных продуктов азотистого обмена: кре­а-тинина, мочевины, остаточного азота, обладая антикатаболистичес-ким действием; нормализует клубочковую фильтрацию, обладает мягким калий-сберегающим диуретическим эффектом, усиливает выведение продуктов печеночной детоксикации. Благодаря мем­бра-ностабилизирующему действию, влиянию на перекисное окисление липидов и повышению антиоксидантной активности крови хофитол улучшает состояние фетоплацентарной системы и используется как для лечения, так и для профилактики развития ПН при позднем гес-тозе. Рекомендуется назначение хофитола по 2-3 таблетки 3 раза в день за 15 минут до еды в течение 14-21 дней в 1,2 и 3 три­местре.

При нарушении показателей кровотока в маточно-плацентарных сосудах и наличии ЗВРП у беременных с гестозом гипотензивную терапию целесообразно дополнить внутривенными инфузиями ак-товегина и эссенциале.

С целью нормализации маточной активности при угрозе преж­девременного прерывания беременности в конце второго, тертьем три­местрах целесообразно применять донатор оксида азота «Депо­нит» в виде кожного пластыря на переднюю брюшную стенку. Терапию следует проводить курсами по 10 дней в дозе 5-10 мг/сутки в зависи­мости от степени выраженности клинических проявлений угрозы и уровня систолического артериального давления паци­ентки. При не­обходимости повторные курсы могут быть назначены без перерыва до 36 недель беременности. При уровне систоличе­ского артериаль­ного давления 100 мм рт. ст. и более целесообразно начинать тера­пию с первоначальной дозы 5 мг/сутки. При уровне систолического АД менее 100 мм рт. ст. — в дозе 2,5 мг/сутки. Мак­симальная пер­воначальная доза не должна превышать 10 мг в сутки. Во избежание развития контактного дерматита в местах аппликации пластыря, его следует каждый раз прикреплять к другому участку кожи.

Важным компонентом терапии НБ является иммунотерапия — иммунизация аллогенными лейкоцитами, которую рекомендуется начинать непосредственно перед планируемой беременностью и проводить каждые 3-4 недели до 16-20 недель беременности.

Профилактика ПН у беременных высокого риска следует прово­дить в 10-12, 20-22 и 30-32 недели беременности.

8. МАТОЧНЫЙ ФАКТОР

НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Среди причин НБ маточный фактор имеет существенное значение.

8.1. Пороки развития матки

Пороки развития матки встречаются в общей популяции у 0,5-0,6 % женщин, среди пациенток с привычным НБ— у 10-15 %. На формирование пороков развития матки влияют наследственные, эндо­генные, экзогенные факторы. Частота врожденных пороков матки со­ставляет 10 % среди других пороков. У пациенток с НБ выявляются седловидная, двурогая, однорогая матка, удвоение полового аппарата, внутриматочные перегородки, гипоплазия матки. Патогенетическую основу НБ при пороках развития матки составляют недостаточность или неполноценность эндометрия (в частности недостаточность рецеп­ции, васкуляризации и др.), нарушение процесса имплантации, функ­циональные особенности миометрия, соединительной ткани, тесные пространственные взаимоотношения. Наиболее часто в I триместре формируется: гипоплазия хориона, возникает кровотечение или выяв­ляется неразвивающаяся беременность. У пациенток с пороками разви­тия матки II триместр может осложняться ИЦН, низкой плацентацией, преждевременной отслойкой плаценты, кровотечением, первичной ПН, неразвивающейся беременностью. В III триместре, как правило, тече­ние беременности осложняется неправильным положением плода, ПН, гестозом, гипоксией, ЗВУР плода, преждевременными родами.

Обследование женщин с НБ, имеющих пороки развития матки, долж­но включать консультацию в медико-генетическом центре, гинекологи­ческое обследование, обследование на инфекции, исследование интер-феронового статуса, ГСГ, гистероскопию, биопсию эндометрия с 18-го по 22-й день цикла, гормональный скрининг, в отдельных случаях — ла­пароскопию, МРТ, улыросонографию, экскреторную урографию.

Таким женщинам необходимо проводить подготовку к беремен­ности, включающую санацию инфекций, назначение гормоно­терапии, иммуномодуляторов, физиотерапии, энзимотерапии, анти­окси-дантов, вазотоников, иногда — хирургическую коррекцию.

8.2. Истмико-цервикальная недостаточность
Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) является

наиболее частым неблагоприятным последствием внутриматочных вмешательств и травматических повреждений шейки матки в ро­дах. При наличии ИЦН беременность, как правило, прерывается

в поздние сроки: наступает поздний выкидыш или преждевремен­ные роды. Частота ИЦН колеблется в пределах от 7,2 до 13,5 %.

Беременность в случае ИЦН обычно протекает без симптомов уг­розы прерывания. Жалоб беременная не предъявляет, пальпация матки не вызывает повышения ее тонуса. При влагалищном исследовании оп­ределяется укорочение шейки матки — цервикальный канал свободно пропускает палец за область внутреннего зева. При осмотре зеркалами виден зияющий наружный зев шейки матки с вялыми краями. Пролаби-рование плодного пузыря указывает на запоздалую диагностику.

Различают три типа ИЦН:

• Травматическая— как осложнение частых или грубых вну­три-маточных вмешательств, сопровождающихся инстру­ментальным расширением внутреннего зева или его повре­ждением вследствие травматичных родов или выкидыша.

• Функциональная — при эндокринных нарушениях: гипо­функции яичников и гиперандрогении.

• Врожденная — при генитальном инфантилизме и пороках разви­тия матки.

При ИЦН с ростом беременности шейка матки укорачивается, раз­мягчается, плодное яйцо не имеет опоры в нижнем сегменте матки. При повышении внутриматочного давления плодные оболочки выпячивают­ся в расширенный цервикальный канал, инфицируются и вскрываются.

Диагностика ИЦН основывается на комплексе показателей.

• Анамнез — прерывание беременностей происходит без клини­ческих признаков во II триместре, часто начинается с отхождения околоплодных вод.

• Осмотр в зеркалах и влагалищное исследование.

• Специальное обследование.

Критерии диагностики ИЦН вне беременности:

• Свободное введение в цервикальный канал расширителя Ге­гара № 6 во 2-ю фазу цикла.

• При ГСГ на 18-20 день цикла ширина внутреннего зева бо­лее 6,0 мм (при норме 2,63 мм).

• Для установления формы ИЦН вводится 1 мл 17-ОПК. По­вторное обследование проводится через 3 дня. Если размеры перешейка сохраняются — имеется органическая ИЦН, если перешеек сужи­вается — функциональная ИЦН.

Важным методом диагностики ИЦН является ультразвуковое ис­следование области внутреннего зева.

После обследования решается вопрос о целесообразности пла­стической операции на шейке матки вне беременности.

ИЦН часто сочетается с другими причинами НБ (инфекционны­ми, гормональными и т. д.), поэтому необходимо комплексное обсле­дование этих женщин.

При беременности следует проводить мониторинг состояния шейки матки методом трансвагинального УЗИ. Если при сроке беременности менее 20 недель длина шейки матки у повторнобеременной равна 3 см, то это требует интенсивного наблюдения за женщиной с отнесением ее в группу риска. Если в сроки 17-20 недель беременности у по­втор-норожавших женщин шейка укорачивается до 2,9 см, то это указывает на ИЦН. Если длина шейки матки равна 2 см, это является признаком ИЦН и может служить показанием к хирургической коррекции.

Показания к хирургическому лечению ИЦН:

шейку матки) подробно описаны в руководствах по оперативному акушерству. Вопрос о наложении шва на шейку матки при прола­би-рующем плодном пузыре, низком расположении плаценты и много­плодии следует решать индивидуально в каждой конкретной клини­ческой ситуации. В случаях, когда нет возможности наложения шва на шейку можно применять разгрузочный акушерский пессарий.

Противопоказаниями для наложения кругового шва на шейку матки также являются: 1) признаки угрозы прерывания, 2) заболе­вания, при которых беременность противопоказана, 3) рубцовая де­формация шейки матки, глубокие ее разрывы, резкое укорочение шейки матки; 4) инфекции половых путей.

В последнем случае проводится санация с учетом выделенной флоры и при благоприятных результатах в дальнейшем операция может быть произведена.

Оптимальным сроком для наложения беременной шва является 14-16 недель, в отдельных случаях операция может быть произведе­на позже — до 22-24 недель.

При функциональной ИЦН назначают 17-оксипрогестерон капронат 12,5 %, 1 мл. Инъекции производятся 1-2 раза в неделю, в дальнейшем 1 раз в 2 недели, инъекции продолжаются до 28-32 недель беременно­сти. С успехом проводится комбинированное лечение: оперативное в со­четании с введением 17-ОПК как до, так и после операции до 32 недель

беременности. При благоприятной ситуации шов снимается в 37-38 не­дель или в любой срок — при появлении родовой деятельности.

8.3. Миома матки

При миоме матки угроза прерывания беременности отмечается у 30-75 % женщин, и беременность завершается выкидышем или преж­девременными родами у 15 % женщин. Беременность прерывается, если расположение узлов и размеры матки неблагоприятны для ее раз­вития (особенно при межмышечной и подслизистой локализации узлов). Па­тогенетическое значение для НБ при миоме матки имеют гор­мональные нарушения, особенности локального и общего иммунитета, в т. ч. ауто­иммунные нарушения, апоптоз, локальное повышение уров­ня проста-гландинов и провоспалительных цитокинов, высокая био­электрическая активность миометрия и усиление ферментативной актив­ности сократи­тельного комплекса матки. Миома как органическая пато­логия приводит к метаболической, рецепторной, сосудистой, иммуно­логической, тка­невой несостоятельности матки, препятствует развитию беременности. Плацентация на субмукозных узлах приводит к потерям беременности в I триместре (неразвивающаяся беременность, крово­течение). Увели­чение размеров узлов, нарушение питания, развитие отека или некроза узла осложняют течение беременности во II и III три­местрах (угроза пре­рывания, кровотечение, болевой синдром, острый живот, ПН, ЗВУР).

Диагностика при миоме матки включает гинекологическое обслед­ование, ГСГ, гистероскопию, МРТ, лапароскопию, биопсию эн­дометрия с 18-го по 22-й день цикла, гормональный скрининг. Не­обходим индивидуальный подход при выборе методов подготовки к беременности. Это может быть гормонотерапия, хирургическое лече­ние, физиотерапия, энзимотерапия, назначение иммуномодуляторов, антиоксидантов. При выборе хирургических методов лечения миомы предпочтительно проведение минилапаротомии с ушиванием ложа узла, что способствует формированию полноценного рубца на матке.

8.4. Внутриматочные синехии

Внутриматочные синехии образуются после инструментальных вмешательств или после перенесенного эндометрита. Диагностируют­ся внутриматочные синехии обычно во время ГСГ или гистероскопии. Женщинам с данной патологией необходимо обследование на инфекции, определение интерферонового статуса, проведение биопсии эндометрия. Подготовка к беременности должна включать санацию очагов инфекции, иммунокоррекцию, циклическую гормонотерапию, физиотерапию, энзи-мотерапию, вазотоники, антиоксиданты, гистерорезектоскопию.

9. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ

НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Одной из ведущих причин НБ ранних сроков принято считать генетический фактор. НБ может быть обусловлено хромосомными аномалиями, генными мутациями и наследственной предрасполо­женностью.

Большинство хромосомных нарушений наследственно не обу­словлены и возникают впервые de novo в гаметах родителей или на ранних стадиях деления зиготы. 95 % всех мутаций заканчиваются прерыванием беременности.

Хромосомные аберрации у зародышей человека могут возни­кать под действием самых разнообразных химических (мутагены), фи­зических (облучение, температурный шок) и биологических (ви­русные инфекции) факторов. Повреждающие факторы могут иметь экзогенное происхождение (большинство мутагенов любой этиоло­гии) либо возникать внутри организма, главным образом, вслед­ствие ошибок метаболизма, нарушений функций генов, дезактивац­ии токсических метаболитов (свободные радикалы, перекис -ные соединения и другие) или генов репарации ДНК, под влиянием стресса или нарушений гормонального гомеостаза. Среди экзоген­ных факторов рассматривают курение (активное и пассивное), раз­личные химические и лекарственные препараты. Среди факторов эндогенной природы в первую очередь выделяют аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет.

Чем меньше срок беременности, при котором действует неблагоп­риятный фактор, тем выше частота хромосомных наруше­ний у плода. Хромосомные аномалии наблюдаются у 50 % аборту­сов в I триместре, у 25-30 % плодов до 18 недель и у 7 % плодов, по­гибших после 20-й недели. К моменту рождения общая частота спонтанных хромосомных аберраций находится в пределах 0,5-0,9 %.

При цитогенетическом исследовании самопроизвольных выкиды­шей выявляют различные варианты хромосомных аберраций. Чаще всего у 49,8 % ранних абортусов встречаются полные трисомии по аутосомам, у 23,7 % — Х-моносомия и у 17,4 % — полиплоидии (в основном 69-триплоидия). Почти каждый 10-й спонтанный абортус является триплоидным.

У супругов частота хромосомных аномалий, ведущих к спонтан­ным абортам, колеблется от 1,3 до 22,7 %. По данным отечествен­ных исследователей, при проведении цитогенетического анализа у супружеских пар с привычными выкидышами в анамнезе частота

хромосомных аномалий составляет 3-8 %. Носителем хромосомной перестройки в 75 % случаев является женщина.

При цитогенетическом исследовании кариотипа супругов с само­произвольными выкидышами ранних сроков в анамнезе выявляют: транслокации, инверсии, добавочные хромосомы, мозаицизм, деле-ции и другие.

Риск спонтанного аборта в семьях — носителях сбалансирован­ных хромосомных перестроек — намного выше риска рождения ребенка с пороками развития и находится в пределах 13-40 % в за­висимости от перестройки.

При наличии хромосомных аберраций у супругов беременность, осложненная угрозой прерывания, несмотря на проводимую комп­лексную терапию, в 80 % заканчивается самопроизвольным выки­дышем в I триместре. Некоторые авторы считают, что при угрозе прерывания беременности в сроки 2-4 недели нецелесообразно про­водить терапию, если причина НБ неясна, так как высока веро­ятность хромосомных аномалий у плода.

Подозрение на гетерозиготное носительство хромосомных абер­раций является показанием для инвазивной пренатальной диагно­стики. Семейные хромосомные перестройки были причиной ано­малий кариотипа у 8,7 % плодов.

Среди супружеских пар с повторными самопроизвольными вы­кидышами достоверно чаще встречаются носители хромосом с дис­балансом гетерохроматиновых районов.

По рекомендации ВОЗ и приказу МЗРФ № 361 (1993) всем су­пружеским парам с привычным НБ ранних сроков показано прена-тальное кариотипирование плодов. Одним из противопоказаний к инвазивной пренатальной диагностике является угроза преры­вания беременности, симптомы которой могут быть проявлением хро­мосомного дисбаланса у плода. Специальные исследования у паци­енток с клиническими признаками угрожающего или на­чавшегося аборта показали, что частота аномального кариотипа у плодов при угрозе прерывания беременности существенно выше, чем в контрольной группе. Поэтому после ликвидации угрозы проведе­ние пренатальной диагностики обязательно в течение 2-4 недель.

Клинико-генеалогическое обследование супружеских пар с при­вычными выкидышами ранних сроков в анамнезе установило отя-гощенность родословной у каждой второй пары (бесплодные браки у родственников, НБ, рождение детей с пороками развития, мерт­во-рождение).

Рис. 2. Риск привычного НБ в зависимости от генотипа супругов

В настоящее время известно более 300 «генов предрасположенн­ости», мутации которых не являются нейтральны­ми. К генам «предрасположенности» относят группу генов «деток­сикации». которые детерминируют реакцию организма на канцеро­гены и эко-токсины и кодируют белки, определяющие дезактивацию и детокси-кацию ксенобиотиков. К ним относят гены суперсе­мейства глютати-OH-S-трансфераз (GST), контролирующих синтез ферментов фазы II детоксикации. Они играют важную роль в анте­натальном развитии и, по-видимому, активно влияют на резистент­ность зародыша к не­благоприятным экзогенным факторам (Баранов В. С, 1998-2008).

По нашим данным, у семейных пар с привычным НБ частота го­мозигот GSTM1 0/0 (57,2 %) несколько превышает популяционный уровень (47,8 %). Причем у женщин частота нулевого аллеля соста­вила 60 %. При анализе делеции гена GSTT1 выявлено достоверное повышение частоты гомозигот по нулевому аллелю GSTT1 (37,5 %) по сравнению с популяцией (23,3 %). Относительный риск НБ у лиц, имеющих нулевой аллель гена GSTT1, повышен почти в 2 раза.

При анализе полиморфизма гена GSTP1 выявлено 3 аллельных варианта. Аллели В и С кодируют ферменты с пониженной актив­ностью. Аллель А и аллель В встречаются с одинаковой частотой в популяции и у супружеских пар с ПН. Частота аллеля С у пациентов с ПН почти в 2 раза меньше. Это обусловлено достоверным сниже­нием частоты аллеля С до 3,5 % у женщин с ПН.

Рекомендуется проведение молекулярно-биологического скри­нинга генов «детоксикации»» GSTM1, GSTT1 и GSTP1 супруже­ским парам с привычным НБ и нормальным кариотипом. Получен­ные данные о генотипах супругов являются прогностически значи­мыми для вынашивания беременности. Относительный риск ПН у суп­ружеских пар при определенных генотипах повышен в 2-4,5 раза. Тактика ведения беременности вырабатывается совместно акуше­ром-гинекологом и генетиком с обязательной профилактикой угрозы прерывания, ПН и профилактикой внутриутробной гипок­сии плода (рис. 2).

10. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

В исходе беременности важную роль играют иммунологические взаим­оотношения между зародышем-плодом и материнским организ­мом. Они устанавливаются в первые часы после оплодотворения. За­щитную роль в превращении иммунных реакций между организмами матери и зародышем на стадии, предшествующей имплантации, играет блестя­щая оболочка — zona pellucida, окружающая эмбрион до момен­та имп­лантации. Эта зона антигенно идентична с организмом матери и являет­ся слоем, защищающим эмбрион от иммунной системы матери, с одной стороны, и с другой, препятствующим сенсибилизации иммун­ной сис­темы матери антигенами (Аг) эмбриона. Через несколько суток после оплодотворения начинается синтез специального белка-фактора ранней беременности (ФРБ), основная роль которого заключается в по­давляющем эффекте в отношении материнских лимфоцитов: Т-лимфо­цитов и натуральных киллеров (NK), которые не зависят от антителоге­неза ма­тери. Перед имплантацией блестящая оболочка исчезает, и на за­щиту за­родыша с момента имплантации вступают факторы локальной иммуно-супрессии на уровне цитотрофобласта. К ним относят многие вещества: а-фетопротеин, ассоциированные с беременностью а 1-глобу­лин (РР12), а2-глобулин (РР14), ассоциированный с беременностью (3-гликопроте-ин, человеческий плацентарный лактоген, плацентарный изоферритин, хорионический гонадотропин (ХГ), простагландин Е₂ (ПГЕ₂) и другие.

Имеются данные о выработке в организме матери антител (Ат) к антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA) и другим антигенам эмбриона, способным проходить через неповрежденную плаценту к плоду, что свидетельствует о возможности иммунных ре­акций несовместимости между организмом матери и эмбриона в пери­од имплантации. В защите плода от цитотоксических антител матери имеет значение механизм связывания последних с антигенами главно­го комплекса гистосовместимости клеток трофобласта. Таким об­разом, цитотрофобласт выполняет роль своеобразного иммуносорбен­та, защищающего плод от гуморальных факторов организма матери.

Локальные механизмы, предотвращающие развитие иммуноло­гического конфликта между организмами матери и плода на уровне фетоплацентарного комплекса, вероятно, являются частью общей системы регуляции, реализующейся во время беременности.

Прогрессирование беременности сопровождается уменьшением функциональной активности NK-клеток, что является одним из наибо­лее существенных факторов в механизмах сохранения плода как алло-

трансплантанта. При угрозе прерывания беременности цитотоксическая активность NK-клеток существенно выше, иногда превышает аналогич­ные показатели у небеременных женщин. Модифицировать цитоток­си-ческую активность NK-клеток в сторону ее увеличения могут вирусные инфекции. Одно из ведущих мест в регуляции взаимоотношений мате­ринского организма и плода занимают плацентарные макрофаги.

Что касается нарушения плацентации, то этот феномен может быть следствием гибели клеток цитотрофобласта в результате цитоток­си-ческих эффектов, например, NK-клеток, а также результатом наруше­ний микроциркуляции в области фетоплацентарного комплекса.

Одним из важных факторов, приводящих к нарушению микро­циркуляции, при которых иммунная система играет решающую роль, является антифосфолипидный синдром (АФС). Наряду с другими аутоиммунными синдромами, АФС реализуется при определенном стечении обстоятельств, одним из которых является беременность. АФС является одной из значимых причин привычного НБ.

Выделяют две формы заболевания: первичный и вторичный АФС. Вторичный АФС связан с аутоиммунными заболеваниями, прежде всего, системной красной волчанкой. Первичный АФС диа­гностируется в отсутствии сопутствующей патологии. Для постан­овки диагноза АФС у женщин определяют наличие и уровень цир­кулирующих Ат к кардиолипину (аКЛ) и/или Ат волчаночного типа (аВТ), связанных с белками-кофакторами сыворотки крови ((3₂-гли­копротеином и протромбином). Выявление антител к фос-фолипи­дам, не связанным с соответствующими белками-кофак­торами, на­блюдается при ряде заболеваний (опухоли, латентное течение ряда вирусных заболеваний и др.). Данное носительство антифосфоли­пидных антител не служит признаком АФС.

Основным клиническим симптомом АФС являются тромбозы различной локализации, характеризующиеся соответствующими проявлениями — ишемическим инсультом, нарушением ма­точно-плацентарного кровообращения, инфарктом миокарда у лиц молодо­го возраста, инфарктом легкого, поражением почек, геморрагиче­ской экзантемой. К другим признакам АФС относят гемолитическую анемию, тромбоцитопению и неврологические осложнения.

Показанием для обследования на наличие АФС является:

• наличие в анамнезе двух и более самопроизвольных выкидышей
или неразвивающихся беременностей в I—II триместрах;

• повторные антенатальные потери плодов во П-Ш триместрах.
Известны другие аутоиммунные маркеры, приводящие к наруше­
ниям репродуктивной системы (табл. 15).

Таблица 15 Характер аутоиммунных маркеров и их проявлений

Лечение АФС должно быть комплексным и дифференцирован­ным. Наряду с АФС, могут быть гормональные нарушения, ИЦН и другие причины НБ. Поэтому необходимо проводить лечебные ме­роприятия, способствующие их ликвидации или ослаблению. Лече­ние АФС направлено, прежде всего, на профилактику разви­тия тромбозов. С этой целью используют малые дозы аспирина (50-80 мг), тромбоасс, начиная с 7-8 до 34 недель беременности в сочета­нии с низкомолекулярными гепаринами или курантилом. Введение фраксипарина (ФП) у беременных с АФС оказалось эф­фективным. ФП назначают в дозе 0,3-0,6 мл в сутки курсами по 5-10 дней в 12-16 недель и 20-24 недели. Хорошие результаты при наличии АФАт получены при включении в комплексную терапию осложнений бе­ременности (гестоз, угроза прерывания, ПН и др.) вобэнзима. Лече­ние продолжается 10-14 дней. Беременные полу­чали по 5 драже 3 раза ежедневно в течение месяца. У женщин, получавших такую терапию, частота осложнений беременности уменьшилась в 2-3 раза, снизилось содержание антител к кардио-липину в крови и ФИК — в плаценте. При высоком титре АФАт может производить­ся плазмаферез. Показано использование в ди­ете продуктов, бога­тых полиненасыщенными жирными кислотами (жирные сорта рыбы, оливковое масло, тыква и др.).

11. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ УГРОЗЫ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

• Следует проводить обследование беременных с угрозой НБ для выработки индивидуального плана лечения. Женщины с привычным НБ нуждаются в комплексном клинико-лабо­ратор-ном обследовании, т. к. причина НБ может быть соче­танной.

• Необходимо создание благоприятного психологического кли­мата и уверенности женщины в благоприятном исходе бере­менности. Важным аспектом работы с беременными с репро­дуктивными по­терями в анамнезе является психологическое консультирование.

• Для углубленного обследования пациенток, страдающих НБ, следует привлекать специалистов: терапевта, эндокри­нолога, иммунолога, генетика.

• После установления причин НБ (инфекционной, нейроэндо­крин-ной, иммунологической и др.) следует проводить пре­гравидарную подготовку.

• Большое значение для благополучного исхода наступившей беременности имеет регулярное наблюдение и своевремен­ная диагностика развивающихся осложнений (угрозы пре­рывания, ПН, задержки развития плода, гестоза).

• Учитывая высокую частоту ПН у женщин с НБ, проводятся профилактические курсы лечения, в которые входят препа­раты, направленные на стимуляцию гормональной и мета­болической функций плаценты и профилактику гипотрофии плода (антиок-сиданты, гепатопротекторы, препараты, улучшающие маточное кровообращение).

• Наличие нескольких причин, вызывающих НБ, обуславли­вает большое число лекарственных препаратов, которые применя­ются для лечения угрозы прерывания беременно­сти. Применяя медикаментозную терапию, следует учиты­вать:

• фармакокинетику препарата;

• отсутствие тератогенного и эмбриотоксического дей­ствия;

• не проводить длительных курсов лечения;

• учитывать совместимость различных препаратов;

• с осторожностью применять препараты продленного дей­ствия.

12.ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ПРИЕМА

• Наблюдение и оказание консультативной помощи на специа­лизированном приеме проводится:

• 
  

• Женщинам, имевшим НБ в анамнезе (самопроизволь­ный выкидыш, неразвивающаяся беременность, преж­девременные роды) и планирующих следующую бере­менность.

• Беременным, выписанным после стационарного лече­ния по поводу угрозы прерывания.

• Беременным, страдавшим бесплодием, имеющим гине­кологическую патологию — аномалии развития поло­вых органов, генитальный инфантилизм, миому матки.

• Женщинам, у которых беременность развивается на фоне сопутствующей эндокринной патологии: недоста­точности функции яичников, надпочечников, заболева­ниях щито­видной железы, нарушениях углеводного об­мена.

ЛИТЕРАТУРА

Данный документ размещен для сугубо ознакомительных целей. Если Вы являетесь правообладателем, прошу связаться с нами.