Повторяющиеся прерывания беременности из-за спонтанных абортов - очень серьезная проблема, особенно среди женщин старше 30 лет. У таких женщин спонтанное прерывание беременности может происходить как после естественного, так и после экстракорпорального оплодотворения. Повторяющиеся выкидыши - растущая проблема в индустриальных странах, когда женщины планируют рождение детей между 30 и 40. Например, исследования в Швеции показали практически трехкратный рост: с 8,7% в возрасте 24-х лет до 25% в 35 летнем возрасте. В возрасте 42 лет риск достигал 51%, а в 45 лет - 75%. При наличии ПНБ в анамнезе вероятность последующих выкидышей нарастает: риск повторного выкидыша после двух имевших место выкидышей составляет 24 %, после трех – 30 %, четырех – 40 %.
У молодых женщин причинами повторяющихся выкидышей являются генные (хромосомные) аномалии, структурные аномалии матки, плохо контролируемый диабет и курение. А в более позднем возрасте основной причиной становятся различные иммунологические нарушения (иммунологические аборты). В соответствии с этим генетические (хромосомные) факторы являются причинами до 5 % ПНБ, анатомические, эндокринные нарушения - порядка 20%, различные, главным образом, бактериальные инфекции - около 5 %, различного рода алиментарная недостаточность – до 10% , в то время как иммунологические факторы - не менее 50 % ПНБ.
При хромосомных аномалиях у плода нарушения беременности могут происходить уже с момента гестации, но чаще всего выкидыши происходят в сроках до 11 недель беременности. При анатомических непорядках у матери прерывание беременности происходит как в первом, так и во втором триместрах беременности, при гормональных нарушениях выкидыши чаще всего случаются до 10 недель беременности, тогда как иммунные неполадки нарушают течение беременности, как правило, после 10 недель.
К эндокринным факторам относят недостаточность «лютеиновой фазы цикла» (нарушения синтеза и секреции гормонов ФСГ, ГНРГ и ЛГ), гиперандрогенные состояния, перепроизводство пролактина, сахарный диабет и, главным образом, нарушения функций «гормона беременности» - прогестерона, как в начале беременности, так и после формирования плаценты, также женских половых гормонов - эстрогенов.
Патология щитовидной железы также может быть причиной ПНБ, так как частота выявления антитиреоидных антител у женщин с привычным невынашиванием значительно выше по сравнению с женщинами с нормально протекающей беременностью.
У женщины с плохо контролируемым сахарным диабетом (высокое содержание в плазме крови гликозилированного гемоглобина) частота привычного невынашивания беременности выше по сравнению с теми, у кого сахарный диабет хорошо компенсирован.
Инфекционные факторы (бактерии, вирусы, грибы, паразитарные и зоонозные инфекции) прямо или косвенно могут стать причиной спонтанного прерывания беременности. Более того, существуют данные о том, что приблизительно половина материнских смертей вследствие самопроизвольных абортов обусловлена именно различными инфекциями. К микроорганизмам, наиболее часто ассоциируемым с патологией беременности, относят микоплазму и уреаплазму. Обсуждается связь ПНБ с хламидийной инфекцией.
Однако наиболее частой, как отмечалось выше, причиной ПНБ являются иммунологические нарушения. Наиболее изученными из них являются аутоиммунные расстройства и Т-клеточный дисбаланс. Последний выражается в «сдвиге» иммунного ответа от Th2 типа (гуморального), который способствует нормальному протеканию беременности, к Th1 типу (клеточному), который, напротив, приводит к осложнению беременности.
К иммунологическим факторам относят образование атифосфолипидных антител, противоядерных, антиварианальных, увеличенное содержание М-иммуноглобулинов, как и клеточных механизмов составляющей иммунитета – увеличение NК-клеток и уменьшение супрессорных Т-клеток и, как отмечалось ранее, образование антитиреоидных антител. В целом иммунологические нарушения ассоциированы с токсичностью для трофобласта, плаценты и плода, что и приводит к повторным выкидышам.
Аутоиммунные заболевания (антифосфолипидный синдром) - профилактика осложнений во время беременности и лечение привычной невынашиваемости
Среди аутоиммунных заболеваний при ПНБ наиболее изучен так называемый антифосфолипидный синдром, который диагностируется по наличию иммуноглобулинов класса G и М, направленных против фосфолипидов в сочетании с клиническими проявлениями акушерской патологии: самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, преждевременный разрыв плодных оболочек, мертворождение, внутриутробная задержка развития плода и преэклампсия.
Клинически наличие антифосфолипидных антител характеризуется тромбозами, тромбоцитопенией и прерыванием беременности, чаще всего после 10 недель. Частота встречаемости антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным невынашиванием беременности колеблется по данным разных авторов от 3-5 до 15%, а по данным других авторов от 13-19 до 50% , в зависимости от вида определяемых антител и критериев оценки.
В целом, с образованием антифосфолипидов связвают развитие тромбозов в маточно-плацентарном комплексе. Антифосфолипидные антитела могут быть маркером других патологических состояний, связанных с прерыванием беременности.
Следует отметить, что патоморфологические признаки наличия антифосфолипидного синдрома неоднозначны, поскольку характерные для этого синдрома нарушения (инфаркты плаценты, кровоизлияния и др.) часто не выявляются у женщин с антифосфолипидными антителами. В то же время подобная морфологическая картина может присутствовать в плаценте женщин с привычным невынашиванием, у которых антифосфолипидные антитела отсутствуют.
К другим аутоиммунным заболеваниям при ПНБ относят противоядерные антитела, которые встречаются в пять раз чаще у женщин с необъяснимыми привычными выкидышами по сравнению с встречаемостью у женщин с нормальной беременностью, антитиреоидные антитела – встречаются при ПНБ в 2 раза чаще, антиовариан антитела, неспецифические, такие как рост иммуноглобулинов М и дефицит иммуноглобулинов А.
Т-клеточные механизмы - профилактика осложнений во время беременности и лечение привычной невынашиваемости
CD4+ Т-лимфоциты в зависимости от типа секретируемых цитокинов подразделяются на TH1 и TH2 Т-хелперы. TH1-клетки преимущественно секретируют интерферон–гамма, IL-2 и TNF-бета; TH2-клетки секретируют IL-10, IL-4, IL-5 и IL-6. Хотя TNF-альфа может секретироваться обоими типами клеток, чаще всего его продукция характеризует ТН1 тип иммунного ответа. Внеэмбриональные ткани содержат большое количество иммунных клеток, способных продуцировать эти цитокины. Цитокины же – главным образом провоспалительные - в зависимости от концентрации, стадии дифференцировки способны нарушать нормальное течение беременности.
Одна из недавних гипотез, объясняющих механизм иммунологически обусловленного невынашивания беременности, предполагает наличие нарушений в ТН1 типе иммунного ответа и важную роль INF-гамма и TNF в реализации этого механизма.
Суть гипотезы заключается в том, что плод может выступать в качестве мишени для локальной клеточной иммунной реакции, кульминацией которой является прерывание беременности. Конкретнее, у женщин, страдающих привычным невынашиванием, антигены трофобласта активизируют макрофаги и лимфоциты, что приводит к индукции клеточного иммунного ответа регулируемого цитокинами ТН1 клеток – INF-гама и TNF, что приводит к прекращению развития эмбриона и роста и функционирования трофобласта.
Так, повышенный уровень TNF и IL-2 в периферической крови обнаруживается только у женщин с невынашиванием беременности, но не у женщин с нормальной репродуктивной функцией. В среднем у 60–80% небеременных женщин, перенесших несколько спонтанных выкидышей, выявляются нарушения ТН1 типа иммунного ответа на антигены трофобласта, в то время как менее чем у 3% нормально вынашивающих беременность женщин наблюдаются такие же изменения. Было также установлено, что, в отличие от женщин с привычным невынашиванием беременности, у которых наблюдается ТН1 тип иммунного ответа на антигены трофобласта, у большинства женщин с нормально протекающей беременностью выявляется ТН2 тип иммунного ответа на антигены трофобласта.
Другие клеточные иммунные механизмы также, вероятно, играют роль в развитии привычного невынашивания беременности. Из клеточных у женщин с ПНБ увеличение нейтральных киллеров у 52% женщин, равно как и увеличение активности макрофагов. Активация макрофагов носит деструктивный характер, особенно на фоне генитальных инфекций.
Уменьшение активности NK–клеток во время беременности способствует сохранению плода.
У женщин с физиологически протекающей беременностью цитотоксический индекс достоверно ниже 35, а у женщин с угрозой прерывания беременности - 48, и имел тенденцию у к снижению с увеличением срока беременности. Это связано с тем, что во время беременности вырабатывается ряд факторов, подавляющих активность NK- лимфоцитов матери и тем больше, чем больше гестационный возраст.
Наибольший цитотоксический индекс клеток отмечен у женщин с самопроизвольно прервавшейся беременностью (самопроризвольные выкидыши - 54,6, преждевременные роды - 53,5 превышает даже цитотоксический индекс здоровых небеременных женщин 48,02 (различия недостоверны)). Таким образом, у женщин с угрозой прерывания беременности функциональная активность NK-клеток достоверно повышена. Высокие значения цитотоксического индекса этих клеток отмечены у женщин с цитомегаловирусной активностью, при инфекции, которая всегда связана с угрозой прерывания беременности.
Лечение привычного невынашивания беременности - профилактика осложнений во время беременности и лечение привычной невынашиваемости
Лечение назначается в зависимости от возможной причины этого заболевания.
До сих пор ни один из методов не имеет достоверного научного доказательства своей эффективности.
Фоновая терапия: При эндокринных нарушениях наиболее часто используются препараты прогестерона или его аналоги – прогестины.
Если у женщины диагностируется нарушение функции щитовидной железы, и других причин привычного невынашивания беременности выявить не удается, то инфекция, как отмечалось ранее, является еще одной из причин привычного невынашивания беременности. В связи с тем, что основными возбудителями, ассоциированными с привычным невынашиванием беременности, являются микоплазмы и уреаплазмы, назначаются антибиотики, эффективные против этих микроорганизмов (как правило, широкого спектра действия). В практике - применение антибиотиков, содержащие противоспалительный компонент.
При лечении ПНБ, связанной с антифосфолипидным синдромом, учитывается, что последний может приводить к развитию тромбозов в плаценте. В этой связи назначаются вещества с антикоагулянтной активностью, такие как аспирин и гепарин. При этом низкомолекулярный гепарин предпочтительней. Было показано, что гепарин способен связывать aCL и снижать уровень этих антител у женщин с ПНБ.
Однако многие авторы указывают на то, что лечение антифосфолипидного синдрома аспирином небезопасно, даже при использовании доз аспирина. Тем более - начинать прием гепарина и аспирина до зачатия, что может привести к развитию кровотечения во время овуляции.
Другими подходами к лечению антифосфолипидного синдрома являются плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулинов. Терапия внутривенными иммуноглобулинами очень дорогая. К побочным эффектам этой терапии относятся: гипотензия, тошнота и головная боль. У женщин с дефицитом IgA на фоне введения внутривенного иммуноглобулина возможно развитие анафилактического шока. Кроме того, до сих пор не известны отсроченные эффекты от этого лечения. Есть достаточно реалистичные предположения, что внутривенные иммуноглобулины могут содержать латентные вирусы, к примеру, вирус коровьего бешенства, так как для приготовления одного флакона иммуноглобулинов используется кровь 150 доноров.
В случае нарушения Т-клеточного баланса в пользу ТН1 типа иммунной реакции используют , как правило, интравагинальное введение прогестерона. Прогестерон способен ингибировать фагоцитарную функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов, функцию NК-клеток и активность цитотоксических Т-клеток. У женщин с преимущественной ТН1 иммунной реакцией на антигены трофобласта, прогестерон может угнетать высвобождение ТН1 цитокинов и других эмбриотоксических факторов. Ни одно из исследований, посвященных применению внутривенных иммуноглобулинов не содержит достоверных данных об эффективности этого метода. Так, в ряде протоколов не производилось деление женщин в зависимости от их возраста и количества перенесенных выкидышей. В других выявляются погрешности в рандомизации или отсутствует плацебо контроль.
Котин Аркадий Михайлович (ЗАО «НПФ «Биофармтокс», ООО «Биофармос»)
Скачать полную версию в формате pdf
